本文是中医论文，AS活动组血清TNF-α、IL-6水平于子时达到峰值，午时到达谷值，AS缓解组血清TNF-α、IL-6水平于卯时达到峰值，午时到达谷值。3不同中医证型的AS血清TNF-α、IL-6水平在昼夜不同时辰存在差异，具有统计学意义(P＜0.05)，血清TNF-α在湿热痹阻证、寒湿痹阻证子时达到峰值，午时到达谷值；在瘀血痹阻证、肾虚督寒证、肝肾亏虚证卯时达到峰值，午时到达谷值。血清IL-6水平在湿热痹阻证、寒湿痹阻证、瘀血痹阻证子时达到峰值，午时到达谷值，在肾虚督寒证、肝肾亏虚证卯时达到峰值，午时到达谷值。4不同影像分级的AS血清TNF-α、IL-6水平在昼夜不同时辰存在差异，具有统计学意义(P＜0.05)，即二者在单侧Ⅲ级、双侧Ⅱ级于子时达到峰值，午时到达谷值；在单侧Ⅳ级、双侧Ⅲ级于卯时达到峰值，午时到达谷值。5有无外周关节受累的AS血清TNF-α、IL-6水平在昼夜不同时辰存在差异，具有统计学意义(P＜0.05)，于外周关节受累时两者均子时达到峰值，午时到达谷值；无外周关节受累时两者均于卯时达到峰值，午时到达谷值。1AS患者血清TNF-α、IL-6水平存在昼夜变化，子时最高（峰值），午时最低（谷值）。2AS患者不同中医证型、疾病特征中血清TNF-α、IL-6水平的昼夜变化存在差异。
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引言
T细胞、巨噬细胞能够生成白介素-6（Interleukin-6，IL-6），在激发B细胞增殖同时分泌出相对应抗体，可使急性期时相蛋白被激发而出现，并且与不同的炎症性细胞因子同时协作，形成统一协调的系统、参加到AS生理病理形成中[11]。IL-6被认为是炎症持续的标志[12]。TNF-α、IL-6在AS的炎性反应中起着不容小觑的作用[13]，且钟控基因对其有调控作用，主要表现在巨噬细胞中TNF-α、IL-6等细胞因子的分泌呈现昼夜节律性变化。昼夜节律的启动是由内源性“生物钟”所控制的，是生物体为顺应大自然环境交替变化在不断进化过程中形成与其相吻合的一种内源节律[14-15]。大多数免疫细胞中存在昼夜节律基因的表达[16]。生物钟系统或者昼夜节律发生异常时，可能会导致某些免疫相关性疾病的发生。国际上有关于AS昼夜节律的相关性研究[17-20]提示：AS的发病机制和疾病特征的表现可能与人体生物钟昼夜节律的紊乱存在相关。早有相关研究证实，类风湿关节炎体内的时钟基因控制着其关节症状的变化和相关细胞因子水平的昼夜变化[21]。但目前针对AS细胞因子分泌及疾病特征昼夜变化节律性的相关研究甚少，利用其节律性来指导临床治疗更是缺乏实验理论基础。
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第1章临床研究
1.1临床资料
试验组所有病例均来源于2019年3月至2019年12月河北省沧州中西医结合医院风湿免疫科，符合美国风湿病协会现行的关于强直性脊柱炎诊断标准的60例AS患者；可根据BASDAI评分将其分为AS活动期组、AS缓解期组。对照组选择同时期在我院参与体检的年龄和性别与试验组没有明显差异的15例健康者作为对照组。经过河北省沧州中西医结合医院伦理委员会批准，由病人本人签写知情同意书方可入组。西医诊断标准：参照1984年纽约修订的AS的诊断标准1）临床标准：（1）腰痛且早晨脊柱僵硬超过3个月，活动后得到明显改善；（2）腰椎额状面和矢状面活动受到明显影响；（3）胸廓活动受到限制，与年龄相仿的健康人相比，活动度明显降低。2）放射线标准：两边骶髂关节炎为Ⅱ级或者Ⅱ级以上，或者单侧骶髂关节炎为Ⅲ级或者Ⅲ级以上。诊断：确定为AS：符合上述临床标准中的1项或者多项，同时满足放射学标准。可能为AS：同时满足上述3项临床标准，但是不符合放射学标准；或者只符合放射学标准，不符合上述临床标准中的任何一项。注：骶髂关节影像学分级情况如下：0级：表示正常；Ⅰ级：表示可疑病变；Ⅱ级：表示轻度异常，表现为有关节面模糊样改变，微小侵蚀性样病变，尚无关节间隙的变化；Ⅲ级：表示明显异常，伴有关节面的硬化，可见显著骨质疏松及囊变，关节间隙增宽或者变窄，甚至或部分出现强直；Ⅳ级：表示严重异常，关节完全融合强直。中医诊断标准：参考2002年制定的《中药新药临床研究指导原则》中治疗强直性脊柱炎的中医证候诊断标准，将AS证候分为五种不同的证型：一是寒湿痹阻证，二是湿热痹阻证，三是瘀血痹阻证，四是肾虚督寒证，五是肝肾不足证。
1.2研究结果
强直性脊柱炎患者常诉以腰骶、背部痛为主要临床表现，晨僵、活动受限，休息后仍不缓解。有相关研究表明生物体内疼痛节律发生的主要物质基础是生物钟系统[23]。在生物体各个免疫细胞、组织、器官中均存在着大量的生物钟基因，从而使相关免疫细胞参数和功能表现出明显的昼夜变化，呈现为节律性[24]。已有研究证实，AS的发病与许多炎症性细胞因子的过度异常表达和其节律的紊乱存在密不可分的关系[25]。而因本病发病年龄较小、病程后晚期脊柱变形、严重影响病人工作生活质量，如何较好地诊断治疗本病，已成为如今的研究热点。因此，研究AS患者体内存在的异常昼夜节律性，可能会为AS发病的某些机制方面提供一些新思路。中医学将AS归纳为“痹病”范畴，亦可称为“骨痹”、“龟背”、“大偻”[26-27]。如《素问·长刺节论》：“病于骨者，骨重故不可举也，骨髓疫痛，客气至，名曰骨痹”。由于本病在中医的诊治过程中病名常不同，临床辨证分型、疾病分期方法存在差异，历代医家对此各抒己见，暂无统一诊治标准，本研究通过观察AS细胞因子昼夜变化规律与中医证型的关系，用微观化的指标去辅助推进中医辨证分型，从而加快中医方面对AS辨证诊断的统一化。也从传统“日节律”角度探索两者存在的关系
两组性别情况比较
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引言........................................................................................................................9
第1章临床研究......................................................................................................11
1.1临床资料........................................................................................................11
1.2研究结果........................................................................................................15
1.3讨论................................................................................................................21
结论..........................................................................................................................30
第2章综述............................................................................................................31
2.1对脊柱关节炎的认识....................................................................................31
2.2脊柱关节炎相关细胞因子............................................................................31
2.3时间医学-昼夜节律.......................................................................................32
2.4脊柱关节炎的昼夜节律................................................................................32
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第2章综述
2.1对脊柱关节炎的认识
于2005年EULAR年会上第一次提出了关于脊柱关节炎的这一概念，强调出炎症是这一类疾病的重要共性特征。脊柱关节炎(spondyloarthritis，SpA)是包括强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)、炎性肠病关节炎(inflammatoryboweldisease，IBD)、反应性关节炎(reactivearthritis，ReA)、银屑病关节炎(psoriaticarthritis，PsA)、幼年脊柱关节炎以及未分化脊柱关节炎在内的统称[1-2]，累及包括中轴骶髂髋关节、外周关节和关节外结构在内的具有相关性的慢性炎症多系统的一类疾病。其中最具代表性的疾病是AS，它既是SpA的原型，同时也为大多数SpA的最终结局。SpA的发病机制尚未明确，涉及免疫、遗传、感染等多方面，炎性背痛、不对称性的下肢关节的单关节炎、附着点处炎症是其常见临床表现。并且可出现包括眼睛、心脏、肺部、神经、泌尿在内[3]的多个系统的关节外临床表现。在疾病发生发展进程中，一些炎症细胞因子起到至关重要的作用，且伴随着一些学者对生物钟节律认识的不断加深，从时间节律的角度治疗脊柱关节炎备受关注。由时间生物学和现代医学的相结合从而产生了时间医学，作为一门新兴起的生命学科，研究内容主要包含生物生理活动及疾病进展中产生的周期性节律性，以有目的性地研究病理的发生和相关治疗药物，从而确切有效地选择最佳的给药时间，以实现更优化及安全用药的治疗目的。随着医学的不断进步发展而慢慢形成了如今比较全面的一套时间医学体系[16]。现今关于昼夜变化、炎性因子和病情之间相互联系的研究已经开展[17-18]。
两组年龄情况比较
2.2脊柱关节炎
现在研究热点之一即时间治疗学[19]，如今风湿病人的诊疗方案，有望随着时间生物医学的进展得到改善而进一步完善。生物钟，也可以称之为生物节律，是自然界大多生物体内存在的时间调控系统，是存在于生物体内的生理学、生物化学波动的根本，具体表现为生理病理的周期性。位于下丘脑前部的视交叉上核及松果体是人体昼夜节律调控系统的重要构成部分。昼夜节律常常是指以24小时为一个周期循环的生物节律，是被内源性“生物钟”所驱动的，是各种生物为适于自然环境的变化而在进化过程中逐渐形成的内源性的节律[20-21]。大则是生物为适应大自然四季变化、小则是为适应昼夜的光照变化和气温的调节，在进化过程中逐渐形成机体内在的生物节律[22]。钟控基因和生物钟基因的对其有调控作用。大量存在于机体内部各种免疫细胞、组织、器官中的生物钟基因，使免疫细胞的功能和多种免疫学参数(例如细胞因子、循环免疫细胞数目等)表现为的明显昼夜变化节律，从而在保持免疫稳态中发挥不可或缺作用。机体的生理功能、行为均能表现为突出的昼夜节律，例如激素水平、组织细胞代谢、细胞增殖、免疫调节等生理活动。免疫系统作为机体最强有力的防御体系，其稳态的保持和功能的正常发挥呈现出明显的昼夜变化节律性。许多资料证实，当某个人生物钟节律出现长时间紊乱时，患肥胖、糖尿病、高血压及恶性肿瘤等[23-28]疾病的风险会上升。
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结语
因而，深入研究AS患者体内异常的昼夜节律性，有助于对AS的更深层认识，并探索相对应的医治方案，有助于优化对AS患者的治疗，尽量改善其致畸、致残的不良预后。本研究旨在相关研究基础上，从生物钟的角度行进一步临床研究，观察强直性脊柱炎患者血清细胞因子TNF-α、IL-6水平是否存在昼夜变化的规律，可能为强直性脊柱炎昼夜节律的研究提供相关依据，为AS的诊断和治疗提供新方法。中医学并没有对AS直接的记载，从症状表现的角度来看AS属中医学“痹症”范畴，又可称为“肾痹”、“历节风”等。由于其在传统中医学中病名常不同，临床辨证分型方法各异，大部分医家常根据自己临床经验，观点不一，因而缺乏统一诊治化标准。本研究旨在观察细胞因子及其昼夜变化与中医证型是否存在相关，进而用微观化的指标去权衡、推进AS既辨证又辨病，与此同时昼夜节律也是古人早间归纳出的时间节律中的一种，疾病在一昼夜中加重或减轻均呈现出节律性的变化。中国传统医学里讲的因时制宜，即根据不同的时辰，制定最适宜的治法、方药。观察细胞因子昼夜变化与中医证型的关系，可能会从中医“阴阳、日节律”的角度为AS的诊治提供新思路。使中西医学两种不同的思维方式在时间生物学昼夜节律上有了新的交叉点，可能会为AS的中西医结合诊治开辟新的广阔前景。
参考文献（略）
