本文是中医论文，3、温阳益心法可能通过抑制PI3K与MAPK蛋白降解发挥保护海马神经元作用。冠心病抑郁症是严重影响患者生活质量的复杂疾病，发病率逐年升高、缺少有效综合治疗方法，研究治疗冠心病抑郁症安全有效药物是提高患者生活质量、防控意外事件发生的关键。本研究以高脂饲料喂养及冠状动脉结扎结合慢性不可预知性刺激（CUMS）方法制备冠心病抑郁症大鼠模型，从血脂水平、动脉粥样硬化指数、心肌细胞形态、神经元形态、行为学、HPA轴功能、海马神经递质浓度、脑源性神经营养因子（BDNF）及其相关蛋白和mRNA表达等方面探讨温阳益心法治疗冠心病抑郁症作用机制。动物实验表明，急性心肌梗死小鼠血浆BDNF水平显著升高，这种升高与脑内BDNF表达上调有关，但与心脏无关，心脏传入神经消融或神经源性BDNF表达基因破坏可抑制心肌梗死后血浆BDNF的升高，加重心功能不全[91]。因此，血清BDNF水平与心肌缺血性损伤密切相关，受神经中枢调节。
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前言
尽管多种方式的抗抑郁治疗和护理对冠心病抑郁症预后具有积极意义[14-15]，然而，一些抗抑郁药可能引起冠心病预后不良或诱发其他疾病[16-18]。目前冠心病抑郁症的治疗仍缺乏安全有效手段，尚未达成共识。中药复方具有多成分、多靶点、低毒副作用等特点，在治疗冠心病抑郁症中显示出独特优势[19-21]。导师曹洪欣教授通过长期临床实践和实验研究，总结冠心病病机特点为心阳虚、痰瘀互结，融温阳补气益心、活血化痰通脉、清心宁神为一体，提出“温心阳、护心体、益心用”的温阳益心法，创制代表方温心方，临床总有效率达100%，显效率70%，心绞痛症状改善有效率92.68%，心电图改善有效率73.33%，硝酸甘油减停率94.74%，长期应用可预防急性心血管事件的发生[22-27]。抑郁症属于中医“郁证”范畴，胸痹郁证之病机与心阳不足、痰瘀互结密切相关[28]。对导师曹洪欣教授241例门诊冠心病患者情志变化与病证特点的分析显示，胸痹情志变化的证候特点多以气血亏虚、心阳虚为主；温阳益心法在温补心气、温通心脉、畅达心阳的同时，可恢复“心主神明”的功能，在临床中加用宁心安神之品，可缓解形神诸症；对导师门诊42例冠心病抑郁焦虑患者的临床观察表明，以温心方加减，身心症状均有不同程度的改善且生活质量均有提高[29]。
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文献综述
综述一冠心病抑郁症研究概述
COR能改善心脏收缩功能，抑制由缺血和心脏毒性药物（阿霉素）等引起的心肌细胞凋亡，然而，持续高水平的COR可增加心血管疾病死亡风险[59-62]。COR通过与MR与GR结合发挥作用，心脏同时分布有MR与GR，应激刺激下，HPA轴功能亢进，COR水平升高，可增加心血管系统对儿茶酚胺等加压物质的反应性与去甲肾上腺素对动脉的收缩作用，导致动脉硬化斑块不稳定或破裂、高血压、胰岛素抵抗和血脂异常等，加重心血管损伤[63-64]。反应迟钝的HPA轴不能抑制炎症活动，促使多种促炎因子表达，并导致血管内皮细胞活化，血液处于高凝状态，增加血栓形成风险[65]。因此，HPA轴功能亢进可促进冠心病发展，增加心血管事件发生风险。临床研究表明，较低的血清BDNF水平与血脂水平、年龄、吸烟、糖尿病和缺乏体力活动等多种心血管危险因素相关[85-87]。BDNF能够改善心肌缺血损伤，抑制心肌细胞凋亡[88]。动物实验表明，敲除BDNF基因的心肌梗死模型小鼠心肌梗死面积较野生型小鼠显著增加，左心室射血分数显著小于同性别同窝野生型小鼠[89-90]。BDNF减轻心肌缺血性损伤并维持心脏功能的作用可能是通过中枢性调节实现的
综述二中医学对冠心病抑郁症研究现状
随着冠心病抑郁症的发病率逐渐升高，其诊治也成为医学研究的热点，然而，冠心病抑郁症发病机制复杂，涉及多种途径，在用药上也存在药物之间相互干预、疗效不稳定、增加不良预后风险等现状。中医药具有“简、便、验、廉”的特点，在治疗冠心病抑郁症方面具有潜在优势，本文就中医药对冠心病抑郁症病因病机认识、辨证论治等方面加以总结，综述如下。针刺治疗具有操作方便、患者依从性高等特点，配合药物治疗可增加冠心病抑郁症疗效。常选取选百会、神门、膻中、巨阙、心俞、肝俞、厥阴俞、膈俞、肾俞、内关、三阴交等具有疏肝解郁、理气化痰、宁心安神功能的穴位为主穴，能够改善冠心病抑郁症患者心电图结果，在改善睡眠障碍、焦虑/躯体化因子、体重变化以及患者依从性方面具有一定优势[135-136]。隔药灸配合中医情志护理与药物治疗可显著改善冠心病伴焦虑抑郁疗效，提高治疗总有效率[137]。常规治疗基础上辅以穴位按摩联合中药浴足能改善冠心病抑郁症患者汉密尔顿抑郁量表、汉化版生活质量量表评分、匹兹堡睡眠质量指数问卷评分，可能通过调节脑血流和血清神经递质含量发挥缓解冠心病抑郁症患者的抑郁状态、提高睡眠质量[141]。
实验研究.............................................................................................................................31
一、冠心病抑郁症模型制备...............................................................................31
1.材料与方法...................................................................................................31
2.实验结果.......................................................................................................35
3.小结.................................................................................................................39
二、温阳益心法对冠心病抑郁症的治疗作用..............................................40
1.材料与方法...................................................................................................40
2.实验结果.......................................................................................................43
3.小结.................................................................................................................54
三、温阳益心法对冠心病抑郁症模型大鼠HPA轴功能影响.................55
1.材料与方法...................................................................................................55
2.实验结果.......................................................................................................59
3.小结.................................................................................................................66
四、温阳益心法对冠心病抑郁症大鼠海马5-HT、DA影响与神经元形态保护作用................67
1.材料与方法...................................................................................................67
2.实验结果.......................................................................................................69
3.小结.................................................................................................................74
五、温阳益心法调节冠心病抑郁症模型大鼠BDNF、TrkB作用机制................................................75
1.材料与方法...................................................................................................75
2.实验结果.......................................................................................................80
3.小结.................................................................................................................85
讨论..................................................................................................................................87
1.温阳益心法是冠心病抑郁症基本治法.........................................................87
2.冠心病抑郁症大鼠模型制备...........................................................................89
3.温阳益心法治疗冠心病抑郁症作用与机制...............................................89
4.问题与展望............................................................................................................93
结论..................................................................................................................................94
主要创新点.........................................................................................................................95
一、冠心病抑郁症模型制备...............................................................................31
1.材料与方法...................................................................................................31
2.实验结果.......................................................................................................35
3.小结.................................................................................................................39
二、温阳益心法对冠心病抑郁症的治疗作用..............................................40
1.材料与方法...................................................................................................40
2.实验结果.......................................................................................................43
3.小结.................................................................................................................54
三、温阳益心法对冠心病抑郁症模型大鼠HPA轴功能影响.................55
1.材料与方法...................................................................................................55
2.实验结果.......................................................................................................59
3.小结.................................................................................................................66
四、温阳益心法对冠心病抑郁症大鼠海马5-HT、DA影响与神经元形态保护作用................67
1.材料与方法...................................................................................................67
2.实验结果.......................................................................................................69
3.小结.................................................................................................................74
五、温阳益心法调节冠心病抑郁症模型大鼠BDNF、TrkB作用机制................................................75
1.材料与方法...................................................................................................75
2.实验结果.......................................................................................................80
3.小结.................................................................................................................85
讨论..................................................................................................................................87
1.温阳益心法是冠心病抑郁症基本治法.........................................................87
2.冠心病抑郁症大鼠模型制备...........................................................................89
3.温阳益心法治疗冠心病抑郁症作用与机制...............................................89
4.问题与展望............................................................................................................93
结论..................................................................................................................................94
主要创新点.........................................................................................................................95
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五、温阳益心法调节冠心病抑郁症模型大鼠BDNF、TrkB作用机制
1.材料与方法
各组大鼠血清BDNF、TrkB水平如表5-6、图5-3所示。与空白对照组比较，模型组和假手术组大鼠血清BDNF水平均显著下降（P＜0.01）；与模型组比较，各给药组和假手术组大鼠血清BDNF水平均显著升高（P＜0.05）,以假手术组温心方高剂量组升高最显著（P＜0.01）。与空白对照组比较,模型组和假手术组大鼠血清TrkB水平均显著下降（P＜0.01）；与模型组比较,各给药组和假手术组大鼠血清TrkB水平均显著升高（P＜0.01）。血清BDNF标准曲线如图5-1所示，血清TrkB标准曲线如图5-2所示。各组大鼠海马PI3K/β-actin、MAPK/β-actin如表5-8、图5-6所示,PI3K、MAPK表达条带如图5-7所示.与空白对照组比较,模型组和假手术组大鼠海马PI3K/β-actin均显著下降（P＜0.05）,模型组下降最显著（P＜0.01）；与模型组比较，各给药组大鼠海马PI3K/β-actin均显著升高（P＜0.05），以温心方中剂量组和西药组升高最显著（P＜0.01），假手术组大鼠差异无统计学意义（P＞0.05）
2.实验结果
与空白对照组比较，模型组和假手术组大鼠海马MAPK/β-actin均显著下降（P＜0.01）；与模型组比较，温心方高、中剂量组和西药组大鼠海马MAPK/β-actin均显著升高（P＜0.05），温心方中剂量组升高最显著（P＜0.01），温心方低剂量组和假手术组大鼠海马MAPK/β-actin差异均无统计学意义（P＞0.05）。BDNF是人体中含量最多的神经营养因子，在中枢神经系统（主要为海马和皮质）含量尤为丰富，BDNF通过与其特异性高亲和力受体酪氨酸激酶受体B（TyrosinekinasereceptorB，TrkB）结合发挥神经元修复和保护作用[33-35]。BDNF/TrkB信号通路还与血管内皮细胞存活、增殖、移行密切相关，BDNF表达缺陷可影响血管内皮细胞间信号传导，造成血管内皮细胞凋亡[36-37]。BDNF与TrkB结合后，通过激活磷脂酶C-γ（PLC-γ）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（Phosphatidylinositol3kinase，PI3K）三条通路发挥作用[38]。p38MAPK信号通路是细胞信息传递的交汇点和共同通路,参与细胞凋亡、细胞因子生成、细胞骨架重构等过程[39-40]；PI3K/Akt信号通路可通过调节细胞自噬等途径保护神经元[41-42]。本实验以温心方干预冠心病抑郁症模型大鼠，通过检测海马及血清BDNF、TrkB水平，海马MAPK、PI3K蛋白及其mRNA表达水平，探讨温阳益心法保护心肌细胞与神经元作用机制。
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结论
温阳益心法是导师曹洪欣教授总结30余年临床经验与系统研究提出的治疗冠心病的基本治法，临床研究证实本法能够改善冠心病焦虑抑郁患者身心症状，本研究通过动物实验方法探讨了温阳益心法治疗冠心病抑郁症作用与机制。1、通过动物实验证实温阳益心法具有减轻心肌细胞损伤和抗抑郁作用。2、从调节神经内分泌角度揭示温阳益心法保护心肌细胞和海马神经元作用机制，为临床应用提供科学实验依据。目前中医治疗冠心病抑郁症方法和机制仍有待进一步研究，多种中医疗法的疗效需要更多临床研究支持，不同中医疗法的作用机制也有待探究。中医学经典著作中蕴含丰富理论与临床经验，可为冠心病抑郁症防治提供新思路、新方法。中医情志护理联合穴位敷贴也可改善冠心病患者心理情绪，减轻焦虑、抑郁状态[142]。中医学对冠心病抑郁症的认识体现了“形神合一”理念，基于辨证论治的治疗和护理在临床中显示出较好疗效，有助于患者身心康复，可弥补临床诊断率低、缺乏安全有效治疗方法的不足，在指导冠心病抑郁症防治中具有积极意义。
参考文献（略）
参考文献（略）
