药学论文哪里有？本课题设计合成了两个系列的新型唑类化合物，分别是哌嗪侧链系列衍生物和1, 2, 3-三氮唑系列侧链衍生物。其中，哌嗪侧链系列化合物得到了连接TPP+的终产物12个（AZD 13-20、22-25），未连接TPP+的对照产物10个（AZD 26-35）；1, 2, 3-三氮唑侧链系列化合物得到了链接TPP+的化合物两个（AZD 38、39），未链接TPP+的对照产物三个（AZD 36、40、41）。
材料与方法
目标化合物的设计策略
根据上述的实验结果，我们期望设计合成具有多样性侧链的AZDs，有研究称将氟康唑的1, 2, 4-三氮唑环替换成1, 2, 3-三氮唑，能增加唑类药物对药物靶标的结合能力，使其活性有一定程度的提高，并且对唑类耐药菌株也有一定作用。
为引入1, 2, 3-三氮唑基团，以2, 4-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮为初始原料，在三甲基碘化亚砜及碱性条件下，发生Johnson–Corey–Chaykovsky反应，将酮羰基转化为三元氧环化合物3；叠氮基团亲核进攻环氧基团，使得环氧开环，生成叠氮化物36；叠氮基与炔基发生Click反应生成1,2,3-三氮唑，同时引入单溴化合物37；与饱和脂肪碳链的溴代烷基羧酸成酯，进一步与三苯基膦基团连接形成双亲性的阳离子化合物（方案2.1）。
实验结果
1.化合物的合成及表征数据
所有市售试剂均可直接使用，无需进一步纯化。无水溶剂按常规程序干燥。所有的反应都是在氮气保护下，在干燥的玻璃器皿中进行。采用200 - 300目硅胶(青岛海洋化工，中国)进行柱层析。采用0.25 mm硅胶板(HSGF254)进行薄层色谱分析，并在紫外光下显示。NMR谱记录在Bruker 400上(1H, 400;13C, 100 MHz)或Bruker 600 (1H, 600 MHz;13C, 150 MHz)光谱仪。化学位移用ppm表示，J值用Hz表示。使用Thermo Fisher Finnigan LTQ轨道质谱仪测量高分辨率质谱。电离是用正离子模式实现的。
1.1 1-azido-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol (36)
在干燥的圆底烧瓶中加入化合物3(3.4 g, 14.33 mmol)，用无水DMF溶解，逐步加入NaN3(1.4 g, 21.5 mmol)和NH4Cl(1.15 g, 21.5 mmol)。在100℃下搅拌反应8小时，用薄层色谱法分析反应进程。反应物用乙酸乙酯萃取，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，柱层析分离得到黄色油状化合物36(2.8g, 69.77%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (td, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.80 – 6.75 (m, 1H), 4.78 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z 281.10 [M + H]+.
2.化合物的活性评价及结果
2.1 最低抑菌浓度(MIC)测定
为了评价这条路线合成的AZDs的抗真菌活性，我们选择了三种白念珠菌菌株，即野生型菌株SC5314、外排泵过表达菌株YEM13和临床分离菌株28A，测试其最低抑菌浓度(MIC)。以FLC和AMB为阳性对照。结果如表2.1所示。
讨论
本条路线目前合成化合物5个，对已经得到的化合物进行MIC检测，可以得到结论，对于野生菌株SC5314来说将氟康唑的侧链1, 2, 4-三氮唑替换成1, 2, 3-三氮唑的到的化合物40与氟康唑活性相当；对于构建的外排泵基因过表达菌株YEM13和临床分离的耐药菌株28A活性均未有明显提高。当1, 2, 3-三氮唑侧链化合物通过酯键和烷基化长链连接TPP+后，得到长链和短链的化合物38、39，发现其对野生菌株活性优于氟康唑，对外排泵基因过表达菌株和临床耐药的菌株依然有效，且活性优于FLC,与AMB活性相当。证明这一系列化合物有继续开发的意义，可以通过延长1, 2, 3-三氮唑与酯键之间的饱和脂肪链长度来获得多样性的产物，以期得到活性更好的化合物。
结论
本课题设计合成了两个系列的新型唑类化合物，分别是哌嗪侧链系列衍生物和1, 2, 3-三氮唑系列侧链衍生物。其中，哌嗪侧链系列化合物得到了连接TPP+的终产物12个（AZD 13-20、22-25），未连接TPP+的对照产物10个（AZD 26-35）；1, 2, 3-三氮唑侧链系列化合物得到了链接TPP+的化合物两个（AZD 38、39），未链接TPP+的对照产物三个（AZD 36、40、41）。
两个系列中含TPP+的AZDs对野生菌株和外排泵基因敲除菌株均有较好活性，其中，测定AZDs对野生菌株SC5314的MIC值，活性较好的化合物AZD 20（1 μg/mL）、25（1 μg/mL）和39（0.5 μg/mL）等，均低于阳性对照药FLC（2 μg/mL）。并且，哌嗪系列中含有TPP+的AZDs，在FLC结构与酯键间的侧链长度多于八个碳时，对外排泵基因过表达的菌株（YEM13/YEM15）也有较好活性。未含TPP+的AZDs对外排泵基因敲除菌株DSY654均有较好活性，但对野生菌株和耐药菌株无明显活性。
测定AZD 20和25的胞内浓度，在不同菌株中，与阳性对照药FLC相比，胞内含量有明显增加，尤其是在外排泵基因过表达的菌株中差异尤其明显，能检测到AZD 20和25胞内浓度蓄积，而FLC的含量低于检测阈值。证明，将FLC结构连接TPP+基团得到的AZDs能够显著增加唑类药物的真菌胞内浓度。
然后，通过比较AZD 20、25和FLC诱导菌株产生耐药的能力，通过快速选择机制进一步验证其诱导耐药的能力，发现当在FLC存在情况下，即使是在极大浓度（100 μg/mL）情况下，依然有真菌菌落恢复，证明真菌对FLC产生了耐药；但是在AZD 20和25的浓度高于12.5 μg/mL后，便没有菌落恢复。因此，AZDs诱导耐药菌株出现的概率低。
参考文献（略）
