本文是一篇硕士论文，较之学士论文，硕士论文应当具有一定的理论深度和更高的学术水平，更加强调作者思想观点的独创性，以及研究成果应具备更强的实用价值和更高的科学价值。（以上内容来自百度百科）今天为大家推荐一篇硕士论文，供大家参考。
前 言
增龄是随着时间推移在生物系统内部出现的不可抗拒的退行性过程，具有渐进性、普遍性、内在性及有害性等特点。增龄覆盖生命存在的各个时期。增龄到达一定阶段可导致机体功能衰退和应激适应力降低，增加患病机会。增龄自身并不是疾病，但可降低年龄相关疾病发生的阈值，是很多心血管疾病（心梗、房颤、心衰等）发病的重要危险因素[1, 2]。60-79岁人群中约70%遭受各种心血管疾病的困扰。尽管受益于诊断技术的提高及诊断方法的改进，心血管疾病的存活率得到很大提高，但在世界疾病死因谱中心血管疾病仍居于首位。心房颤动（atrial fibrillation，AF，简称房颤）是临床工作中最为常见的心律失常之一。2010年全球罹患房颤者已达3350万[3]。通过对年龄进行分层发现：60岁以上人群如果以每10年为一个基础单位来算，每增加一个基础单位房颤发病率将增加一倍：在60岁以上的老年人群房颤患病率可达6%；80岁以上的人群中患病率可高达8.8-15%；中国80岁以上年龄组房颤的患病率与国外荟萃研究相似为7.5%[4]。70%房颤患者发病年龄在65-85岁[5]。房颤患病率和发病率随年龄增长而逐渐增高，这种现象为房颤的增龄性改变。增龄是发生房颤的独立危险因素[5]。而随着我国人口老龄化日趋严重，预测未来20-30年房颤的患病人数将会增加2-3倍。房颤除带来巨大的经济负担外，合并房颤者发生死亡的风险是无房颤患者的两倍[6] [7]。基于房颤与增龄之间存在密切关系，探讨增龄性房颤的发病机制，寻找有效的治疗靶点具有重要的科学意义。
1 心房结构重构在房颤发生及维持中起到重要作用
房颤发生、发展是多种机制共同作用的结果，主要涵盖电重构、离子通道重构、结构重构及血流动力学紊乱四个方面[8]。电重构可在数秒至数分钟内出现，进而引发、加重结构重构，导致永久性房颤，而房颤发生后会出现心房结构基质出现改变又进一步引起心房电重构、促进心肌纤维化，最终导致心房结构重塑，即“房颤致房颤”的恶性循环[9]。动物模型中发现，急性房颤模型在恢复窦性心律2-3天内电重构可完全逆转[10, 11]。一些临床研究已经证实，阵发性房颤患者中，如果在两次房颤之间维持窦性心律的时间足够长，之前房颤所引起的电重构可以完全逆转。在持续性房颤复发后，有效不应期逐渐增加，恢复窦律后有效不应期可在数天内恢复正常[12,13]，但电重构逆转后房颤的敏感性增加仍将持续2-4周[14]。进一步通过组织学检测也证实几乎所有房颤患者都存在组织学改变[15]。这表明，结构重构在房颤中起到重要作用。
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2 炎性因子与房颤关系密切
在维持机体稳态的过程中炎症可影响组织损伤修复的结局，在组织重塑中发挥关键作用。在实验动物模型及人类房颤患者的心房组织中均观察到炎性细胞浸润[15,19]。房颤的患病率和预后与血清炎症标志物水平相关[20-23]。炎性标记物的水平可预测电转复及射频消融后房颤复发率[24]。人体及动物模型均验证炎症与房颤关系密切。小鼠主动脉缩窄引起的心脏压力超负荷可诱导肥大细胞浸润并促进心脏心房中细胞增殖和胶原表达、增加心房纤维化和房颤的易感性。热休克蛋白27（HSP27）可预防心肌细胞发生溶解和凋亡，减少纤维化，这可以进一步防止心房结构重塑[25]。在临床研究中C-反应蛋白（CRP）、HSP27、白介素-6（IL-6）、白介素-18（IL-18）与心房大小发生改变相关[26]，这进一步支持了心房重构中炎症的作用。炎症涉及多个房颤相关的病理过程，包括氧化应激[27]、组织纤维化[28, 29]和血栓形成[30]。然而，还存在未解决的问题：与房颤相关的炎症是心律失常的原因还是后果？炎症是否反映机体存在其他潜在的疾病或房颤本身？长期慢性持续性的炎症反应易引起组织纤维化[31]，是否可以利用炎症通路改善房颤管理策略？这些均需要进一步明确炎症与房颤之间相互作用的具体机制。
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第一部分 犬增龄性房颤模型的建立
心房颤动（atrial fibrillation，AF，简称房颤）是临床上最为常见和复杂的心律失常疾患之一。房颤是一个发病率逐年增高的老年性流行性疾病：整体人群中房颤的患病率为1-2%，且随年龄增长其患病率逐渐增高。60岁以上的人群中，房颤的患病率约为6%；60 岁以后年龄每增长10岁房颤患病风险将增加一倍[5]，80岁以上的人群中房颤患病率高达8.8-15%。这种随着年龄增加房颤发病率（患病率）也逐步增加的现象，称为房颤的增龄性改变。增龄是房颤的独立危险因素。据2018年1月18日国家统计局发布的人口统计数据表明：2017年末，我国60周岁及以上人口比重占总人口的17.3%，约为24 090万，其中65周岁及其以上人口占11.4%。而70%的房颤患者年龄在65-85岁。因此随着我国人口老龄化井喷式推进，预测房颤的患病率将会继续升高。房颤发病机制非常复杂。探索研究疾病发生、发展和转归的病理生理机制是维护人体健康以及防治疾病的必经历程。尽管针对人体进行的研究可以为医学推进提供最有价值的信息资料，然而受限于医疗安全及医学伦理，需要借用实验模型来探讨房颤的发生机制。借用细胞或动物建立的疾病模型是目前最直接、有效的措施，可以用来探索针对疾病行之有效的治疗方法[78]。实验模型建立的本质是比较医学的应用，可采用各种措施使细胞或动物人为地暴露于特定的致病因素下，使其出现与目标疾病相类似的病理改变，然后借助于这些模型探索相关疾病的发生、发展规律。成功建立符合临床特点的房颤动物模型对于研究房颤的发病机制有着非常重要的意义。通过持续心房起搏构建慢性心房颤动模型，房颤维持时间较长，是研究非瓣膜性心房颤动最为成熟、应用最为广泛的方法[78]。虽然本方法制作历时长、创伤大、局部的炎性反应高，模型的成功建立存在困难，但其是与临床最贴近的慢性房颤动物模型。我们在既往多种慢性房颤模型的基础上，改进开胸的方式、加强围手术期管理等确保建成与临床相近的动物疾病模型。
1 材料与方法
24只健康比格犬，体重12～14kg，雌雄不限，由新疆医科大学动物实验中心提供[SCXK（新）2010-0001）。比格犬的年龄确定主要依据比格犬生长记录及观察犬的牙齿、皮毛、肌肉及骨骼发育情况等综合评定，最终年龄由三位新疆医科大学第一附属医院动物实验中心的兽医进行确定。所有比格犬造模前均进行健康体检：兽医进行精神状况、躯体健康状况评估；体表心电图检测明确基础脏节律为窦性心律；心脏超声检查排除扩张型心肌病、心脏瓣膜病、心力衰竭等器质性心脏病。比格犬由动物实验中心专职饲养人员看护，专门饲养在通风、室温且日夜光线交替的饲养房内。犬的食量及日常生活习性由动物护理人员记录在案。课题实验设计、实验方案及具体实施步骤已经新疆医科大学第一附属医院动物伦理委员会批准、审核，审批号（IACUC-20150225-64）。实验实施推进过程严格按照美国国立研究机构设立的实验动物使用和护理指南进行。
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2 结果
一般资料：实验动物的平均体重为12±2.3 kg，起搏8周后的体重为11.4±2.9 kg。基础心率为107±16 次/分，起搏后8周心率为134 ±38 次/分（P＜0.001）。在快速起搏期间，平均心率为133±54次/分钟（与基础心率相比P=0.015）。在LAA起搏之后，少数动物尤其是年轻房颤组，起搏后出现呼吸困难的症状并在一到两周内消失。与老年对照组相比，老年AF组LAD、LVEDD增加和左室长轴缩短率减低。除了LVESD之外，年轻的AF组在上述参数上显示类似的变化。老年组患者左房增大明显（老年组：起搏前26.01±4.32mm；起搏后36.23±2.54mm，Δ（%）34.33±6.25%；年轻组：起搏前23.43±2.24mm；（30.70±4.31）mm，Δ（%）为22.69±5.82%，P＜0.05），LVEDD升高（老年组：起搏前为31.22±4.74mm，起搏后为38.93±3.21mm，Δ（%）为24.67±5.83%，与年轻组相比，起搏前31.74±1.62mm，起搏后35.73±3.34mm，Δ（%）12.57±7.23%，P＜0.05）。成年组和老年组左室长轴缩短率减低（老年组：起搏前21.00±1.83；起搏后13.57±4.52，Δ（%）32.25±6.63%vs成年组：起搏前23.00±2.27；起搏后15.24±5.83，Δ（%）26.23±7.33%；P＜0.05）。在房颤组和对照组之间均没有观察到二尖瓣或三尖瓣功能出现明显障碍（图1-8）。
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第三部分 MCP-1 对心房成纤维细胞功能的影响及其机制.......54
1 MCP-1 对犬心房成纤维细胞功能的影响...... 55
1.1 材料与方法 ............. 55
1.1.1 研究对象 ...... 55
1.1.2 实验材料 ...... 55
1.1.3 实验方法 ...... 57
1.1.4 统计学分析 ............ 60
1.2 结果..... 60
2 MCP-1 调节心房成纤维细胞活性的机制...... 65
2.1 研究内容与方法 ..... 65
2.1.1 研究对象 ...... 65
2.1.2 主要试剂及仪器 .... 65
2.1.3 统计学分析 ............ 66
2.2 结果..... 66
3 讨论....... 69
4 小结....... 83
4 小结
老年房颤组MMP2、MMP-9均升高，以MMP-2尤为明显。老年房颤组MMP-2是老年对照组的1.3倍（0.37±0.03，0.28±0.02，P=0.04）、成年房颤的1.2倍（0.37±0.03，0.27±0.02，P=0.04）、成年对照的2.9倍（0.37±0.03，0.12±0.02，P＜0.001）；成年房颤组较成年对照组升高（0.27±0.02，0.12±0.02，P=0.02）。老年对照组较成年对照组有所升高（0.28±0.02，0.12±0.02，P=0.02）。MMP9在老年房颤组与老年对照组、成年房颤组无明显差异（0.46±0.08，0.42±0.09，0.45±0.05，P＞0.05）；老年房颤组是成年对照组的2.1倍（0.46±0.08，0.21±0.03，P=0.03）；成年房颤时成年对照的1.9倍（0.45±0.09，0.21±0.03，P=0.04）；老年房颤与成年对照成年房颤时成年对照的1.8倍（0.42±0.09，0.21±0.03，P=0.04）。
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结果
本课题采用左心耳起搏建立的房颤模型为探讨增龄性房颤的相关研究提供可靠的动物模型。通过体内实验发现增龄性房颤更易出现电重构、结构重构，而纤维化在老年房颤维持中发挥重要作用。MCP-1与增龄及房颤密切相关。分离犬左心房成纤维细胞，在体外给予不同浓度MCP-1干预，可影响成纤维细胞细胞活性、分泌及活化能力，提示MCP-1/CCR2 途径可通过对成纤维细胞的作用影响心肌纤维化过程：a.MCP-1可能直接刺激成纤维细胞分泌胶原蛋白导致心肌局部出现纤维化。b.MCP-1 刺激成纤维细胞分泌 TGF-β1 等促纤维化因子间接影响心肌纤维化。c.MCP-1影响成纤维细胞分化成肌成纤维细胞发挥纤维活性作用。阻断MCP-1/CCR2途径可阻断 MCP-1对成纤维细胞活化功能的影响。
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参考文献（略）
