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前言
乳腺癌指的是乳腺上皮细胞发生癌变的恶性肿瘤，在妇女中发病率极高，是女性最为常见的恶性肿瘤之一，在全球女性恶性肿瘤死亡原因中占重要位置，且发病率呈现出逐年上升的趋势[1, 2]。据统计，在西方国家，乳腺癌占女性恶性肿瘤的 25-30%。2014 年世界卫生组织的统计资料显示，2012 年全球有 170 万女性新诊断为乳腺癌患者，其中有超过 52 万的女性因该疾病死亡[3, 4]。虽然发展中国家乳腺癌的发病率与发达国家相比较低，但我国乳腺癌患者的发病年龄呈现年轻化的趋势，且发病率在某些大城市中已经成为女性恶性肿瘤的首位。有研究资料显示，在欧美国家，女性乳腺癌的发病年龄多在 50-55 岁之间，但在中国，乳腺癌发病时的年龄比欧美妇女整整小了 10 岁左右，因此预防及早发现、早诊断、早治疗乳腺癌具有重要的临床意义。乳腺癌的发病原因和发病机制比较复杂，目前的研究尚未完全弄清楚。但恶性肿瘤的发生和发展是一个极其复杂的、变化的过程，是在癌基因与抑癌基因共同参与、相互作用下发生的，我们的生活环境以及饮食习惯也对恶性肿瘤的发生和发展有重要的影响。目前有学者认为肿瘤是一种基因病变，是由于人类生活环境改变导致各种各样的致癌基因频繁出现，在其长期的影响下诱导体内的原癌基因激活，经过漫长而又复杂的演变过程，在多种因素、多个基因参与调控下导致了恶性肿瘤的发生[5]。而大量的研究表明，肿瘤的发生既是一种基因病变，同时也是一种免疫反应性的病变，当机体的免疫功能发生紊乱，免疫因子发生异常从而导致免疫监视无能的情况下也可导致恶性肿瘤的发生和发展[6]。
T 淋巴细胞介导的免疫应答效应在肿瘤免疫反应中有不可或缺的重要作用。众所周知，T 淋巴细胞的活化需要双重信号的共同作用，其中第一信号由抗原肽-MHC复合物与 T 淋巴细胞表面受体（TCR）相结合所产生，第二信号则来自于抗原提呈细胞（APC）上协同刺激分子与 T 淋巴细胞上相应受体相结合。如果缺少抗原提呈细胞上协同刺激分子的作用，那么 T 淋巴细胞就不能完全活化，未完全活化的 T 淋巴细胞不能发挥有效的杀死肿瘤细胞的作用，从而使肿瘤细胞得以顺利逃脱机体的免疫监视[7]。而抗原提呈细胞上协同刺激分子既可以激活 T 淋巴细胞，进而发挥有效的杀灭肿瘤细胞的作用，也可以通过传递负性调节信号，使 T 淋巴细胞不能完全活化。现将其分为两大类，即共刺激分子和共抑制分子，其中共抑制分子在机体各种免疫细胞的作用下向 B 细胞受体（BCR）或 T 细胞受体（TCR）周围聚拢，通过形成免疫突触后和相应配体结合，从而启动抑制性信号，进而对机体免疫反应起负性调节作用[8]。程序性死亡因子-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）属于共抑制分子，在多种恶性肿瘤细胞表面均有表达，有研究表明其在介导乳腺恶性肿瘤细胞逃脱机体免疫杀伤效应过程中起非常重要的作用。近年来，PD-1/PD-L1 拮抗剂在临床肿瘤治疗中取得了重要进展，其中 PD-1 拮抗剂pembrolizumab 和 nivolumab 已被 FDA 批准用于治疗晚期黑色素瘤，nivolumab 还被批准用于转移性非小细胞肺癌和既往已接受治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者[9]。
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1 三阴乳腺癌的定义、临床病理特征及发病现状
1.1 三阴乳腺癌的定义
乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，不同的乳腺癌类型有不同的临床病理学特征及生物学行为，且对治疗的反应也有很大的差别。Perou 等[10]在 2000 年首先使用基因芯片技术对乳腺癌手术标本进行了基因表达特征分析，通过上述分析将乳腺癌分为 5 种不同的分子亚型，即 LuminalA 型(ER+，PR+，HER-2-，Ki67low)、Luminal B 型(ER+，PR+，HER-2-，Ki67high 或 ER+，PR+，HER-2+)、HER-2（+）型（ER-，PR-，HER-2+）、Basal-like 型和 Normal-like 型。其中基底细胞样乳腺癌（Basal-like 型）是指表达基底细胞角蛋白（如 CK5/6、CK14、CK17 等）的一类乳腺恶性肿瘤，该分子亚型常伴有一些其他的分子特征，如雌激素受体（ER）阴性、人表皮生长因子受体（HER-2）阴性、p53 阳性、表皮生长因子受体（epidermalgrowth factor receptor，EGFR）阳性等[11]。但由于基因芯片技术昂贵，对标本的质量要求较高，在临床工作中无法常规开展，Bryan 等[12]在 2006 年首次提出了三阴乳腺癌（TNBC）的概念。三阴型乳腺癌作为乳腺恶性肿瘤当中一种独立的临床病理类型，指的是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体 2（HER-2）都为阴性的乳腺恶性肿瘤患者，占所有乳腺癌的 10-20%[13, 14]。其与基底细胞样乳腺癌（Basal-like 型）有很大程度的相关性，而后三阴型乳腺癌这一概念被广泛接受，并逐渐代替了基底细胞样乳腺癌在临床工作中被人们广泛使用。但严格上来说，基底细胞样乳腺癌和三阴型乳腺癌是两个完全不同的概念，两者是通过不同的检测方法分类出的乳腺癌亚型，其中 Basal-like 型乳腺癌是通过基因芯片技术，对乳腺癌患者的手术标本进行基因表达特征分析，从而分类出的一个乳腺癌亚型，而三阴型乳腺癌是通过免疫组织化学染色，从中检测 ER、PR和 HER-2的表达情况来定义的[15]。有文献报道，约 71%-91%的三阴型乳腺癌具有基底细胞样乳腺癌的表型，而大约 77%的基底细胞样乳腺癌是三阴型乳腺癌，并且超过了20%的基底细胞样乳腺癌并非三阴型乳腺癌[16, 17]。
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1.2 三阴乳腺癌的临床病理特征
三阴乳腺癌与其他乳腺癌类型相比具有高组织学分级、侵袭力强、高远处转移率及总生存期短等特点[13, 18]。其病理类型大多是浸润性导管癌，具有肿瘤直径大、细胞分化差、呈浸润性生长、多见核分裂象、胞浆少、缺乏腺管样结构、间质淋巴细胞浸润等特点[19, 20]。三阴型乳腺癌肿瘤细胞常表达基底细胞角蛋白（CK5/6，CK17 等）、P-钙粘蛋白、表皮生长因子受体（EGFR）、P53 等，较少表达雄激素受体（AR）、细胞周期蛋白 D、E-钙粘蛋白[17, 19]。目前大量的研究结果显示雄激素受体阴性、P-钙粘蛋白阳性以及 E-钙粘蛋白阴性和肿瘤高分级有关，并且雄激素受体阴性的三阴型乳腺恶性肿瘤患者易发生肿瘤的远处转移[19]。三阴型乳腺癌在绝经前的年轻女性中发病率较高，其发病年龄多小于 40 岁，且临床分期多数较晚，大多是 II-III 期，并且无病生存率（DFS）及总生存率（OS）均较低，5 年生存率约 77%，若为晚期患者 5 年生存率仅为 14%[21]。三阴型乳腺癌的发生和种族有关，西班牙裔白人妇女以及非裔美国妇女发病率均较高，另有研究表明肥胖及口服避孕药是其发病的危险因素，且多发生于经济地位低的人群[15]。与其他类型的乳腺恶性肿瘤患者相比，三阴型乳腺癌发现时肿瘤较大[10, 12, 22]。且与非三阴型乳腺癌相比，TNBC 更容易发生淋巴结的转移[19, 23]。Dent 等[13]研究发现，非三阴型乳腺癌患者的淋巴结转移率随肿瘤的增大而增加，但三阴型乳腺癌患者的淋巴结转移率和肿瘤的大小没有直接的相关性，尽管肿瘤比较小，也会发生淋巴结的转移，甚至肿瘤小于 1cm 时，淋巴结的转移率也可高达 55%。并且三阴型乳腺癌患者较非三阴型乳腺癌患者更容易出现局部复发及远处转移，特别是脊髓、肺、肝脏和脑的转移，而内脏转移率高于骨[22, 24]。Dent 等[13]研究发现三阴型乳腺恶性肿瘤患者的局部复发率与其他类型的乳腺恶性肿瘤患者相比没有显著差别，但其远处转移率较高，而且在疾病早期就可以发生，发病 2 年内逐渐上升，2-3 年达到高峰期，而后迅速下降，5 年以后的转移风险降低，8 年后几乎没有远处转移，但非三阴型乳腺癌患者的远处转移及复发的风险一直都在。
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3 PD-L1 在三阴乳腺癌中的表达及其可能的机制......... 13
3.1 PD-L1 在三阴乳腺癌中的表达........ 13
3.2 PD-L1 在三阴乳腺癌中表达的可能机制.......... 14
4 靶向 PD-1/PD-L1 单克隆抗体的运用及人群筛选..... 17
4.1 单药 PD-1/PD-L1 阻滞剂在三阴乳腺癌中的应用............ 18
4.2 PD-1/PD-L1 阻滞剂与药物联合...... 20
4.3 运用 PD-1/L1 阻断剂的同时接种疫苗.... 21
4 靶向 PD-1/PD-L1 单克隆抗体的运用及人群筛选
肿瘤的免疫治疗在 2013 年被科学杂志评为突破性的研究进展。这一观点被人们广泛认同的原因在于易普利姆玛用于治疗肿瘤的成功。CTLA-4 是表达在活化的CD8+T 淋巴细胞上的抑制性受体，通过与协同刺激分子 CD28 竞争性结合CD80/CD86，从而弱化机体的免疫反应，而单克隆抗体易普利姆玛能靶向结合CTLA-4，能对这种抑制功能起到及时的刹车作用，从而加强机体的抗肿瘤免疫反应。靶向阻断 CTLA-4 的抗体能增强机体的免疫反应一方面是通过激活效应 T 淋巴细胞实现的，但还有一个原因可能是与具有免疫抑制特性的调节性 T 淋巴细胞相互作用实现的[61, 62]。易普利姆玛在一个关键性的临床试验中显示出能改善不可切除的 III/IV 期恶性黑色素瘤患者的总生存期，因此在 2011 年被 FDA 批准用于治疗转移性恶性黑色素瘤[63]。CTLA-4 被认为是免疫卡控点，而另一个引起高度重视的免疫卡控点为 PD-1。当细胞表面的受体 PD-1 与其配体 PD-L1 或 PD-L2 结合，通过 PD-1 途径的信号通路被激活[30]。肿瘤细胞表面表达 PD-L1 在很大程度上弱化了其自身的免疫原性，进而使肿瘤细胞能够逃脱机体的免疫监督，在恶性肿瘤的侵袭和远处转移中发挥了重要的作用[64]。运用 PD-1 或 PD-L1 单克隆抗体可以靶向阻断 PD-1/PD-L1 的相互作用，进而减除对固有免疫反应的抑制，促使肿瘤特异性 T 淋巴细胞激活，代替了以前使用肿瘤疫苗或重组细胞因子激活免疫系统，这是一种思考模式的转移[41]。#p#分页标题#e#
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总结
逃避抗肿瘤免疫是癌症发展和进展的标志[75]。肿瘤寻找多种机制来避免被机体免疫系统识别，包括表达负性 T 淋巴细胞调节分子 PD-L1。用抗体靶向阻断 PD-1或 PD-L1 是反转肿瘤免疫抑制的有效方法，并由此促进机体的免疫反应来对抗多种恶性肿瘤。肿瘤的免疫治疗已成为继手术治疗、放射治疗、化疗后的新兴治疗方法，已在多种肿瘤的治疗中取得了良好的治疗效果。而靶向阻断 PD-1 和 PD-L1的单克隆抗体在多种恶性肿瘤患者中已经显示出良好的长期反应，并且副作用很小，其中包括了恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、三阴型乳腺癌患者，而且还包括了化学治疗难治性的霍奇金淋巴瘤患者[41]。在精准医疗时代，预测免疫卡控点治疗疗效的生物标志物对定义哪些病人能够从PD-1/PD-L1靶向治疗中获益是很有必要的。初步的研究结果显示，在恶性黑色素瘤及乳腺癌中 PD-L1 阳性的患者显示出更高的反应率，然而，PD-L1 阴性的患者亦可能对靶向阻断 PD-1 治疗有效，因此，通过评估 PD-L1 的表达情况来鉴定哪些患者适合使用抗 PD-1 靶向治疗需谨慎。研究表明大约 20%的 TNBC 表达 PD-L1，提示抗 PD-L1/抗 PD-1 治疗在这些病人中可能有效，而 PTEN 缺失上调 PD-L1 的表达，提示针对 PI3K 途径的治疗方法可能增强抗 TNBC 的适应性免疫[48]。未来需要进一步的研究来充分阐明TNBC 中 PD-L1 表达的调控机制，以及通过适合的生物标志物筛选出能从抗 PD-1治疗中获益的患者，通过筛选合适的人群有针对性的用药将进一步提升三阴乳腺癌患者的生存率。
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参考文献（略）
