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引言
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的可防治的疾病，它的特征为持续存在的呼吸系统症状和气流受限，这通常与有毒颗粒或气体的显著暴露引起的气道和（或）肺泡异常有关[1]。目前 COPD 在世界范围内仍然是一个主要的健康和社会经济问题[2, 3]。COPD 的发病率与死亡率均较高，并严重影响患者生活质量。调查显示 COPD 是世界上第四大死亡原因，并预计在 2030 年将可能成为世界第三大死亡原因[1, 4, 5]。COPD 药物治疗目标是减少症状和降低急性加重的风险，支气管扩张剂是药物治疗的核心，它可以改善肺功能、减少症状和降低 COPD 急性加重风险，其中，吸入的支气管扩张剂是重要的药物干预[1, 4]。最常用的是长效 β2-肾上腺素能受体激动剂（LABA）和长效抗胆碱能药物（LABA）[6]。长效的支气管扩张剂（包括 LABA 和 LAMA）更能有效改善肺功能、缓解呼吸困难、提高运动耐力和整体生活质量以及预防 COPD 恶化。这两种药物原理是基于呼吸道中存在的高密度的 β2-肾上腺素能受体以及 COPD 发病机制中神经源性胆碱能机制[7]。LABA/LAMA 组合制剂发挥协同的支气管扩张作用[8]。这表明，茚达特罗和格隆溴铵的组合制剂也最大限度地扩张了支气管。
茚达特罗/格隆溴铵（QVA149）是一种单次吸入的双支气管扩张剂，连同其单药均已被欧盟、日本、加拿大等国家批准用于 COPD 患者的维持治疗。茚达特罗是每日一次的长效 β2 受体激动剂，它产生至少持续 24 小时的支气管扩张作用[9, 10]。格隆溴铵是一种长效抗胆碱能药物，也可产生至少持续 24 小时的支气管扩张作用，因此也适合于每日一次给药[11, 12]。QVA149 的功效和安全性在其临床开发过程中已得到证实，并表现出可接受的不良事件和严重不良事件发生率[13]。其与安慰剂、单药、噻托溴铵或沙美特罗/氟替卡松（SFC）对比的临床试验较多，在这篇文章里，我们对 QVA149 的临床试验进行汇总分析，主要评价其在 COPD 患者中疗效和安全性，以便使我们对 QVA149 更全面、准确的了解，为其临床应用提供更多的循证学依据。
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1.方法
1.1 文献检索
通过计算机检索 MEDLINE（Pubmed）、EMBASE（Ovid）、SCOPUS 和Cochrane 临床试验注册中心数据库，通过检索词“QVA149”或“Ultibro”或“xoterna”或“Indacaterol”或“QAB149”或“Glycopyrronium”或“NVA237”或“long-acting beta2-agonists”或“LABA”或“long-acting muscarinic antagonists”或“LAMA”和“chronic obstructive pulmonary disease”或“COPD”搜索从建库到 2016 年 12 月 22 日公开发表的文献。同时我们搜索网站搜索结果只纳入有结果的试验，语言限制为英文。
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1.2 文献筛选
1.2.1 纳入标准
（需同时符合以下条件）：（1）研究对象为年龄≥40 岁，无性别限制，符合 GOLD 指南对 COPD 诊断标准中分级为中-极重度稳定期患者；（2）治疗组患者为茚达特罗/格隆溴铵 110/50μg 一次/天；对照组为安慰剂对照，格隆溴铵 50μg 一次/天，噻托溴铵 18μg 一次/天，沙美特罗/氟替卡松 50/500μg二次/天，均为吸入给药；（3）纳入的文献为随机对照试验，临床研究时间≥4 周；（4）纳入文献的结局指标至少包含下列中的一项：第一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分、呼吸困难指数（TDI）评分、急救药物未使用天数的百分比、急救药物使用（与基线的差值）、出现急性加重的人数、药物不良反应、药物严重不良反应、总撤退人数、因不良反应撤退人数、因无效撤退人数。
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2 结果
2.1 文献基本信息及特征 ........9
2.2 文献质量评估.......13
2.3 Meta 分析结果.........13
2.3.1 QVA149 对比安慰剂.........13
2.3.2 QVA149 对比格隆溴铵.....16
2.3.3 QVA149 对比噻托溴铵.....19
2.3.4 QVA149 对比沙美特罗/氟替卡松.......22
3讨论.......25
3.讨论
COPD是一种以持续存在的呼吸系统症状和气流受限为特征的疾病，通常由有毒颗粒或气体显著暴露引起的气道和（或）肺泡异常导致，它是常见的并且可以预防和治疗的疾病。支气管扩张剂是目前控制COPD症状的核心药物。LABA/LAMA组合制剂已被推荐作为重要的COPD治疗药物[1]。茚达特罗/格隆溴铵是LABA/LAMA的组合制剂，可以明显改善COPD的肺功能和症状。本篇meta分析纳入10个随机对照试验，共11036个样本，主要为中-极重度COPD患者，通过不同的结局指标评价茚达特罗/格隆溴铵对比与安慰剂、格隆溴铵、噻托溴铵、沙美特罗/氟替卡松的疗效与安全性。在文献质量评估过程中，NCT01285492[17]与NCT02125734[23]为高风险，因为其在QVA149与噻托溴铵的对比中为开放性标签，所以无法对受试者和实验者保持盲法，但因所有试验均保持一致，我们仍然保留了相关试验。在meta分析结果中，对比安慰剂中在FEV1、TDI统计结果提示QVA149优于安慰剂，QVA149可提高肺功能并且改善患者症状。对于撤退总人数及因无效撤退人数QVA149少于安慰剂，也可支持QVA149疗效优于安慰剂。不良反应、严重不良反应无统计学差异。急救药物使用（与基线的差值）P值大于0.05，且I2大于50，异质性较大，结局不稳定，尚不能认为QVA149对比于安慰剂可以减少急性加重的发作。此结果与JadwigaA等研究结果不同[24]，在JadwigaA等研究中发现QVA149对比安慰剂可显著降低COPD的加重[HR=0.60，95％CI（0.40-0.91）]，此结局的不同考虑可能为两个文章纳入试验不同，且本篇文章减少急性加重的发作的数据异质性较大，结局不稳定。同时本篇文章中缺少反应COPD急性加重的其他结局指标，我们需要更多的试验数据及指标进一步研究。在对比格隆溴铵中FEV1、SGRQ、急救药物未使用天数的百分比、急救药物使用（与基线的差值）均提示QVA149优于格隆溴铵。表明QVA149较格隆溴铵可以更好的改善肺功能、缓解症状和降低COPD的急性加重。不良反应、严重不良反应、因不良反应撤退人数均提示QVA149对比格隆溴铵无统计学差异。提示QVA149的不良反应与格隆溴铵无统计学差异。此研究结果与Rodrigo GJ等研究结果相同[25]。
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结论
本篇 meta 分析结果显示在 COPD 治疗中茚达特罗/格隆溴铵（QVA149）对比安慰剂、格隆溴铵、噻托溴铵和沙美特罗/氟替卡松均可以更好地改善患者的肺功能，同时不增加不良反应的发生率，除对比沙美特罗/氟替卡松外，QVA149在改善症状上均优于其他三组。而 QVA149 对比格隆溴铵、沙美特罗/氟替卡松可显著降低 COPD 的急性加重。综上所述，在治疗 COPD 时，QVA149 对比于安慰剂、格隆溴铵、噻托溴铵和沙美特罗/氟替卡松不良反应发生率没有增加，且疗效更优。
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参考文献（略）
