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第 1 章 绪 论
1.1 微生物代谢网络研究背景及其生物意义
代谢是指发生在生命的基本功能组成单元—细胞中的一系列化学反应的统称，通常这些反应通过分解从体外（细胞外）所摄取的营养物质并将其转换或者合成细胞所必需的生物大分子以及生物能量，来维持细胞的存活和生长。其基本过程可以描述为：从细胞外摄入的营养物质被分解为基本的中间代谢物分子和能量单元，然后这些能量和中间代谢物分子依据细胞生命活动的需要被合成为相应的执行生物功能的生物大分子，例如糖类，脂类以及蛋白和核酸等[1, 2]。具体的，这些直接执行细胞生存与生长过程的酶促反应依据其具体功能可以划分为两大类：分解代谢和合成代谢，前者指的是代谢物的分解过程，例如葡萄糖分解为丙酮酸再进一步参与三羧酸循环的细胞呼吸途径。后者指的是生物大分子的合成过程，例如通过基本代谢物组件分子合成核酸和蛋白以执行生物功能的反应过程。通常合成代谢是耗能过程而分解代谢是放能过程[2, 3]。实际上，生命体本身的结构组成以及功能行使都需要通过细胞代谢或者由代谢生成的生物大分子来表达，例如细胞呼吸代谢途径提供生物能量以维持生命活动的正常进行，而构成细胞骨架的结构蛋白以及细胞膜的主要组成成分：多糖和脂类都是合成代谢的衍生产物，因而研究细胞的代谢系统的环境适应性调控，组织方式以及动态过程等基本生物学问题能够很好的帮助我们理解细胞维持基本生命过程的细节[4]。特别是代谢系统作为细胞生命活动的主要执行者，代谢系统的缺陷或者损伤通常会导致严重的疾病，例如（人或者动物的）苯丙酮尿症，肝功能障碍或者糖尿病等等，（微生物的）生物功能或环境适应性的缺失。此外，代谢工程通常通过修改或者增删代谢相关基因来控制或者调节代谢生物产品的种类和产率[5]。细胞的代谢系统通常由数量庞大的酶催化代谢反应以及主要由有机物分子组成的代谢物通过彼此之间复杂的交互作用而形成的反应网络和由反应动力学，热力学以及代谢酶相关基因表达调控组成的反应网络动态作用模型组成的复杂系统来刻画（图 1.1 所示）。因此，细胞代谢系统的研究对象主要是对代谢网络本身的组成，结构，性质，动态，进化，代谢流以及与代谢网络相关的调控过程。近年来，基因型与代谢的表现型之间的调控关系也得到了广泛的研究[6, 7]。
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1.2 微生物代谢网络的研究内容与现状
代谢作为一个复杂的系统生物学系统和生命活动的基本执行者，不仅包括多种组成元素: 代谢酶，代谢物，反应速率等；而且包含多个水平的调控信息：外部环境，反应物与酶浓度，反应动力学与热力学，以及基因表达调控等等。因此代谢系统的计算分析与建模同样包含多个水平的广泛研究内容，主要包括：代谢网络构建，代谢网络拓扑结构分析，代谢反应流预测与分析，代谢物浓度及其调控，以及代谢组—蛋白组—基因组基于的多组学数据融合等。本文总结代谢网络的研究内容以及彼此之间的关系如图 1.2，并对其中的主要分析过程进行详细介绍。代谢网络重构提供了一种高度数学化，结构化的框架来从系统生物学的角度理解生物细胞的代谢系统。该方法通过集成特定物种的代谢系统相关组件，例如基因，蛋白，代谢物，反应系数等，成为一个统一的依据代谢通路分类的系统和反应连接网络[9]。重构代谢网络提供了一种系统生物学方法依据新测序物种的基因组注释和已经很好构建并实验验证的模式生物代谢网络来快速建立该物种代谢网络的系统生物学模型。由定义可知，新物种与模式物种的相似度以及模式物种的代谢网络完整程度都会对新物种的代谢网络构建产生显著的影响，例如原核生物通常是单环形基因组结构，不包含细胞器，而真核生物通常是多倍体并且包含多种细胞器，每种细胞器都会造成物理结构上的代谢反应隔离效应，因而构建代谢网络的具体方式也略有差异。第一个基因组水平的细菌代谢网络系统生物学模型是 1995 年建立的嗜血杆菌流感菌代谢模型，该模型包含 488 个反应以及 343 个代谢物，对应 296 个代谢基因[10]。第一个多细胞生物的代谢模型则在1998 年建立的线虫代谢网络[11]；而植物里的模式物种—拟南芥的代谢网络模型是在2010 年建立的[12]。更多的物种的代谢网络模型见表 1.1 和 Palsson Lab 建立的 BIGG 数据库[13].
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第 2 章 代谢网络的系统生物学模型
代谢网络的系统生物学模型指的是从构建代谢网络到代谢网络结构，功能以及调控分析等过程所涉及的一系列计算生物学方法和理论的集合，现介绍如下：
2.1 凸优化几何理论
半空间与仿射集对于线性核仿射运算都是封闭的，如果限制所对应的运算的组合系数为非负数，则可以得到更加一般化的集合，从这个意义上上，凸锥和图集其实是半空间和仿射集的一个自然泛化。预测得到的代谢流通常需要实验验证其有效性，13C 同位素标记法是能够实时测定代谢反应流的有效实验技术，该方法通过连续跟踪同位素标记的外部碳源在摄入细胞后转化为特定代谢产物的浓度，进而推断出对应的代谢反应的反应速率[61, 62]。因为微生物群体的代谢差异，实验测定的误差以及当前代谢网络的不完整性等因素，通常根据13C同位素标记法测量的代谢流并不满足稳态的约束，需要通过计算方法来对测定的原始代谢流进行修正，其修正方法同样可以表示为一个约束优化问题，即满足代谢流基因组水平的物质平衡的约束下修正流和原始流之间的误差最小。
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2.2 代谢网络基元模式分析
细胞代谢的生命维持功能的物质基础主要包括两种类型的组成成分：反应催化酶和代谢物。细胞根据其内部的代谢物浓度以及基因转录表达所激活的代谢（酶）来改变生化反应的动力学参数和代谢流通量来调节代谢系统。在反应动力学和热力学方面，由于环境或遗传扰动造成的代谢物浓度改变会引起代谢网络中可逆反应的方向和生化反应速率的调整。另一方面，摄入营养物质的某些代谢途径会在特异性的生长条件下被激活或者闭合，这种条件特异的代谢能力是通过调控基因组上某些代谢酶相关基因的转录过程来实现的，这种代谢系统的调整将重塑网络的拓扑结构，并重新分配代谢网络之间反应物连接的权重[54, 63, 64]。因此，揭示基因组水平的代谢网络基本组织规则和代谢网络的拓扑性质是进一步研究代谢功能和反应流动力学的前提条件。实际上，代谢网络的结构分析已经开始在代谢功能的研究和设计中扮演越来越重要的角色，例如利用代谢酶的基因表达谱重构特定生长条件下的代谢网络并用于流平衡分析，能够有效提高预测的代谢流的准确率[56]。最近的研究利用网络拓扑结构的正交性质来设计微生物代谢工程的产品，极大的提高了目标产品的产率[65]。
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第 3 章 代谢网络异构拓扑结构分析 ..............25
3.1 研究背景 ........ 25
3.2 数据来源与方法 ....... 27
3.3 实验结果与分析 ....... 38
3.4 讨论..... 59
第 4 章 基于网络拓扑约束的代谢流平衡分析..........63
4.1 研究背景 ........ 63
4.2 基于拓扑结构约束的代谢流分析 ............. 66
4.3 结果分析 ........ 73
4.3.1 预测不同生长环境扰动的代谢流....... 74
4.3.2 估计基因删除突变系的生长率........... 78
4.3.3 LFBA 算法的鲁棒性 ........ 79
4.4 总结与讨论 .... 80
第 5 章 总结与展望.........83
5.1 全文总结 ........ 83
5.2 工作展望........ 84
第 4 章 基于网络拓扑约束的代谢流平衡分析
4.1 研究背景
通过估计特定环境扰动下用来维持代谢系统稳定性的代谢流通量分布，微生物代谢系统计算模型已经被用来有效的刻画代谢网络的拓扑性质和代谢系统的特异性调控行为等。特别是基于约束的代谢流计算模型（CMM）建立了一套有效而严格的代谢系统分析理论框架，能够通过预测基因组水平上的代谢流通量分布来有效的桥接观察到的细胞表型和其对应的内部调控机制（基因型）。经过多年的发展，这类模型已经广泛应用于生物工程，药物发现，代谢酶 Gap 填充和基因组水平的合成生物学代谢通路设计等领域[9, 85-89]。当前最广泛使用的基于约束的代谢流计算模型是流平衡分析（FBA），该模型通过在满足代谢系统整体物质平衡的基础上，最大化设定的代表某种细胞功能的目标函数反应流，例如最大化生长率或者最大化某种生物产品的流率等，来预测真实代谢过程中细胞的代谢流通量分布[35]。虽然 FBA 已经在许多应用中表现出其计算预测与实验结果的一致性，例如预测单基因缺失突变株的代谢通量分布，生长速率，药用或者生物能源代谢产品在不同生长条件下的分泌速率等[51]。然而当前的 FBA 方法依旧存在的一些内在缺陷限制了其预测结果的进一步提高。理论上，FBA 利用代谢反应化学计量矩阵和每个生化反应的反应流上下界来表示在代谢系统化学物质平衡的约束下，给定目标函数在可行域内的某种最优化解，该策略并没有考虑代谢流的反应动力学约束和代谢酶的调控状态。另外，上一章的代谢网络的拓扑结构研究表明，核心代谢子网络中的许多反应彼此以反应圈的形式高度耦合，并且表现出相对较高的反应动力学能力（见第三章的核心代谢子网络），这些观察表明反应圈内的代谢反应倾向以协同的方式同时被激活，但是这种反应组件之间的协作能力在传统的 FBA 中无法被体现并作为优化模型的约束项。例如 TCA 循环，细胞中主要的生物能量合成途径，其功能是为电子传递链提供电子并为合成某些生物大分子提供合成前体，但对一些中间体传递代谢物，比如辅酶 A 等，TCA 循环是自平衡状态，即产生的辅酶 A 和消耗的等量，因而在 FBA 计算中通常会因为不影响最大化的目标函数（反应）而被分配零流，实际上这些具有高反应动力学能力的反应圈是构成代谢系统稳定性的主要构件，通常具有较大的代谢流通量。#p#分页标题#e#
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总结
代谢组学是生物学三大主要的组学数据之一（另外两种分别是基因组和蛋白组），得益于大规模组学测序技术的发展，代谢组学已经开始广泛的应用到从分子生物学到系统生物学的各个层面的生物学问题研究中，特别是，作为细胞生物功能的直接执行者，代谢系统的功能缺失会导致细胞或者生物体正常机能的严重受损，例如癌细胞利用糖酵解过程作为主要的能量通路而使得它相比利用 TCA 循环能量通路的普通细胞具有更强的适应能力和更高的繁殖速度。因此基因组水平的代谢网络的功能，动态以及调控过程的研究能够让我们深入的理解生物体的复杂运行机制，并服务于生物工程，药物分子靶向以及动力学分析等当前生命科学领域面临的一系列挑战性问题。本文针对当前的代谢网络研究主要集中在单个代谢通路或者单个功能层面，全基因组水平的代谢网络结论不一致且无法为代谢网络功能分析和调控过程提供有效的指导这一亟需解决的问题，对多个微生物代谢网络以及不同类型功能组件进行系统分析，指出当前代谢网络功能组件的异构性和不完整性是代谢网络分析结果不一致的主要原因，并以此为基础提出重构代谢网络表示的一致性结构框架，基于该框架的代谢网络结构和功能得到了有效的统一。依据该一致性架构的性质进而提出了基于拓扑约束的代谢流平衡分析改进算法，实验分析指出：与对照算法相比，该算法预测的代谢流与实验测定的13C MFA 流具有更高的准确性，证明了本文提出的重构代谢网络的正确性与合理性。具体的，本文主要工作概述如下：首先，基于代谢网络结构分析与功能模型结论不一致的问题，我们系统性的评价了17 个微生物代谢网络模型的组件构成以及其在网络拓扑分析中的作用，发现辅酶因子，可逆反应，并行反应等异构组件以及当前网络模型的不完整性是造成代谢网络拓扑分析结论不一致的主要原因。排出以上因素影响的重构代谢网络是一种具有幂率度分布的典型无标度网络，基于重构网络的聚类系数和幂率度分布可以推断出该网络中具有唯一的致密核心子网络，这与代谢网络的 bowtie 功能模块架构具有高度的相似性，通过核心子网络和外围网络的酶动力学分析，基因表达谱分析以及生长条件特异的代谢流分析证明了提出模型的功能一致性。
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参考文献（略）
