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骨髓增生异常综合征患者外周血CD4+T、CD8+T及Treg细胞TIGIT表达及意义

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  • 日期:2023-11-09
  • 来源:上海论文网

医学论文哪里有?本研究发现AML对照组PB中Treg细胞上TIGIT表达水平与TNF-α呈负相关。TNF-α参与了AML发生发展机制,包括细胞转化、增殖和血管生成等,据报道AML患者PB中TNF-α水平显著升高,且TNF-α水平升高是AML不良预后因素[19]。

第一章  前言

1.2 MDS的免疫微环境异常

目前MDS诊疗过程中进行的骨髓细胞学检查多集中于原始细胞比例,而忽略免疫细胞是否发生异常,然而已有越来越多的证据表明,免疫环境的异质性及其与原始细胞的相互作用导致了MDS治疗结果与反应的不同[8]。因此,在进行分类、疗效及预后评估时也应将免疫相关特征一并纳入考虑。

BM免疫微环境异常在MDS的发生发展过程中具有重要地位,但LR-MDS和HR-MDS免疫异常的表现与内在机制有一定区别。LR-MDS免疫微环境整体表现为促细胞凋亡和细胞毒性,其中促炎症细胞因子数量增加,表达促凋亡受体的MDS细胞反应性增强,CD8+T淋巴细胞表现出细胞毒作用增强,对MDS细胞存在抑制作用,但同时也抑制正常造血细胞,阻碍造血功能(图1.1)。HR-MDS免疫微环境相对于LR-MDS则表现为免疫逃逸和细胞凋亡减少,其中MDS细胞优先表达抗凋亡和抗吞噬细胞的分子,巨噬细胞、调节性T细胞(Regulatory T cell, Treg)、髓源性抑制细胞(Myeloid-derived Suppressor Cell, MDSC)向有助于免疫抑制的方向转化或扩增,CD8+T淋巴细胞在负调控免疫检查点分子的表达介导下耗竭,间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cell, MSC)对自然杀伤(Nature Killer, NK)细胞的支持下降(图1.2)[9]。

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第三章  结果

应用流式细胞术检测LR-MDS组、HR-MDS组、AML对照组及健康对照组PB中CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞与Treg细胞上TIGIT表达水平,结果显示LR-MDS组CD4+T淋巴细胞与Treg细胞上TIGIT表达水平高于健康对照组(P<0.001),低于HR-MDS组(P<0.05);HR-MDS组CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞及Treg细胞上TIGIT表达水平明显高于健康对照组与AML对照组(P<0.001)。流式细胞示意图见图3.1.1~3。

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注:A:使用前向角散射(FSC)、侧向角散射(SSC)圈选出淋巴细胞,设置为R1;B:以R1设门,圈选出CD4+T淋巴细胞,设置为R2;C:PerCP-eFluor710-TIGIT阴性对照;D:以R2设门圈选CD4+TIGIT+细胞,D1-D4依次为健康对照组、AML对照组、LR-MDS组、HR-MDS组CD4+TIGIT+细胞占CD4+T淋巴细胞比例示意图。

第四章  讨论

4.1 TIGIT在MDS患者中的表达水平与免疫调控

在MDS的发生发展过程中,免疫失调也存在异质性。LR-MDS以免疫亢进与细胞凋亡增加为主要特征,使用免疫抑制剂治疗往往能取得较好疗效,而HR-MDS的特点则是免疫抑制与免疫逃逸,通过激活免疫的治疗手段可能延长患者生存率[137]。此外,部分MDS的免疫失调表现为免疫亢进与抑制共存且互相转化。LR-MDS患者免疫异常如CTL和辅助性T细胞17显著升高,Treg细胞显著降低,提示免疫系统处于激活和促炎状态,导致HSC凋亡率增加[138],而HR-MDS患者免疫系统处于抑制状态,BM微环境中的异常克隆得以大量扩增[10]。

Meng[126]等的研究显示TIGIT在MDS患者PB的NK细胞及T淋巴细胞表面表达均升高,其高表达与免疫细胞功能障碍以及IFN-γ、TNF-α的分泌减少显著相关,但这一研究未进一步分析TIGIT在PB中不同T淋巴细胞亚群上的表达水平,因此MDS患者PB中T淋巴细胞亚群TIGIT表达水平的具体情况目前尚不清楚。

针对LR-MDS患者,本研究发现PB中TIGIT在CD4+T淋巴细胞与Treg细胞上表达水平高于健康对照组,与IL-2、TNF-α、IFN-γ、IFN-α各细胞因子间无显著相关关系,提示LR-MDS患者PB中TIGIT可能通过在CD4+T淋巴细胞及Treg细胞上调后调节其他细胞因子、趋化因子分泌等机制参与LR-MDS患者免疫亢进,具体作用机制有待进一步研究。由于样本数量限制,LR-MDS患者组仅7例病例,可能对统计学分析存在一定的影响,下一步研究应尽可能扩大病例数量以减小误差,得出更真实准确的结论。

4.2 TIGIT在AML对照组中的表达水平与免疫调控

本研究发现AML对照组PB中TIGIT在CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和Treg细胞上的表达水平均与IFN-γ表达呈负相关,此外Treg细胞上TIGIT水平还与IL-2、TNF-α、IFN-α表达呈负相关。IL-2可增强自然杀伤细胞的细胞毒性作用,对AML细胞有潜在的抗白血病作用;而IFN已被证实在AML中通过诱导细胞凋亡、抑制促进生长的细胞因子和细胞增殖、增强AML细胞的免疫原性产生抗白血病活性[143, 144],提示TIGIT在AML对照组PB中T淋巴细胞各亚群上通过下调具有免疫效应的细胞因子,参与AML免疫紊乱。

Kong[127]等研究也发现TIGIT在AML患者PB中CD8+T淋巴细胞上表达升高,且在CD8+终末分化效应记忆T细胞上的表达有升高趋势,并通过检测TIGIT+CD8+T淋巴细胞上抑制性受体的表达发现PD-1、CD160、2B4表达明显升高,且与TIGIT的表达水平存在相关性,提示TIGIT+CD8+T淋巴细胞可能存在T细胞衰竭的表型特征。此外还发现与TIGIT-CD8+T淋巴细胞相比,TIGIT+CD8+T淋巴细胞胞内TNF-α、IFN-γ和IL-2明显降低,Annexin V和CD95的表达都明显升高,但增殖指数增加且杀伤力更强。因此认为TIGIT+CD8+T淋巴细胞显示出细胞因子产生能力降低且对细胞凋亡具有高敏感性,但保留增殖能力和杀伤潜力,即表现为一定程度的功能损伤。这一发现与本研究中TIGIT+CD8+T淋巴细胞水平与IFN-γ表达存在负相关相符,但本研究中TIGIT+CD8+T淋巴细胞水平与TNF-α和IL-2的表达间无统计学意义,仅呈负相关趋势,考虑可能与样本量不足相关,后续实验应扩大样本容量以减少误差。Zhang等[145]发现单独阻断TIGIT仅在TIGIT+CD4+T淋巴细胞中上调TNF-α,在TIGIT+CD8+T淋巴细胞中上调IFN-γ、TNF-α。但联合抑制TIGIT、PD-1和Tim-3则可明显上调CD4+和CD8+T淋巴细胞中IL-2、IFN-γ和TNF-α水平,可能增强抗白血病免疫反应,提示TIGIT可能与PD-1、Tim-3等免疫检查点存在协同效应,今后研究中可将多个免疫检查点共同纳入讨论,探讨是否存在共表达等相关关系及临床意义。

第五章  结论

1. TIGIT在较低危组、较高危组MDS及AML中呈差异表达,且与细胞因子水平具有相关性,提示TIGIT及相关细胞因子可能参与了MDS的发生发展及免疫微环境紊乱。

2. 针对TIGIT的靶向策略有望成为治疗MDS的新途径。

参考文献(略)

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