医学论文哪里有？笔者相信随着医学的快速发展，不久的将来，更长效的 PCSK9 抑制剂注射剂型或口服剂型将会很快面世，为心血管疾病的治疗提供新的方向，为患者带来新的希望。
1 PCSK9 的生理特性
1.1 PCSK9 的发现
2003 年 Seidah 及 Benjannet 等数位国外研究者从 2 个家族性高胆固醇血症的家系中提取出了一种从未被发现过的人前蛋白转化酶，该酶作为参与肝再生和合成神经元的重要蛋白质，最开始被命名为神经细胞凋亡调节转化酶-1（neuralapoptosis-regulated convertase 1，NARC-1）[2]，后改名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9 即 PCSK9，这是继载脂蛋白 B（Apo B）和低密度脂蛋白胆固醇受体（LDL-R）之后，第 3 个发现的与常染色体显性遗传性疾病--家族性高胆固醇血症有关的基因[3]。
前蛋白转化酶参与分泌蛋白前体如受体的转化，而分泌蛋白前体作为调节人体内环境稳定的信号通路中的一环，在其中起着十分重要的作用。作为前蛋白转化酶枯草溶菌素中的第九位家族成员，PCSK9 的人类基因位于 1 号染色体短臂上（1p32.3），基因长度约为 29kb（千碱基对），由 11 个内含子和 12 个外显子组成，可编码692个氨基酸组成的PCSK9蛋白，其中它的氨基酸序列分别由信号肽（signalpeptide，P1-30）、前结构域 PD（prodomain，31-152）、催化结构域（catalytic domain，153-452）以及 C 端结构域(C-terminal，526-692)共同组成[4]。
2 PCSK9 抑制剂的分类
2.1 alirocumab
作为全人源单克隆抗体中的一种，alirocumab 由赛诺菲公司和再生元公司共同研发，使用方法为每隔一周在皮下注射一次 75mg 或者 150mg 的 alirocumab，血药浓度在 7 天左右可达到最高值，3-4 次皮下注射后血药浓度不会出现大幅度的波动；皮下注射的部位不同，如分别在腹部、上臂或大腿之间注射，所达到的治疗效果无明显差别；合并肝肾功能轻度或中度损害的患者，治疗时不需要对注射剂量进行调整，但合并肝肾功能严重损害的患者，因未对其进行相关的临床研究，缺少相关的数据，故而不建议临床使用[17]。
针对 alirocumab 开展了一系列以 ODYSSEY 命名的临床试验，包括 ODYSSEYLONG TERM 、 ODYSSEY OUTCOMES 、 ODYSSEY COMBO Ⅰ /COMBO Ⅱ 、ODYSSEY CHOICEⅠ/CHOICEⅡ、ODYSSEY FHⅠ/FHⅡ等。ODYSSEY LONGTERM 试验[18]作为研究 PCSK9 抑制剂时间较长的一项研究，结果显示，alirocumab在治疗 24 周后受试者血液中测得的 LDL-C 水平较对照组下降了 61.9%，非高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平下降了 52.3%，并且主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）风险降低了 48%，提示 alirocumab 明显减缓了心血管不良事件的发生速度。ODYSSEYOUTCOMES 试验[19]结果显示，相较于安慰剂组而言，血液中平均 LDL-C 水平在alirocumab 组下降了 55%，MACE 风险下降了 15%，并且第一次证明了 alirocumab可以让全因死亡风险下降 15%。ODYSSEY COMBOⅠ/COMBO Ⅱ试验[20]分别设计成 alirocumab 组和安慰剂组、alirocumab 组和依折麦布组，并花费一年左右的时间观察他们的降脂效果，同时进行比较，结果显示 alirocumab 可使血液中 LDL-C水 平 明 显 降 低 ， 且 疗 效 比 安 慰 剂 和 依 折 麦 布 明 显 要 好 。 ODYSSEYCHOICEⅠ/CHOICE Ⅱ试验[21]结果显示每四周皮下注射一次 alirocumab 各 300mg或者 150mg，同样可以明显降低血液中 LDL-C 的水平。ODYSSEY FHⅠ/FH Ⅱ试验[22]证实 alirocumab 组的 LDL-C 水平较安慰剂组分别下降了 57.9%及 51.4%，且alirocumab 耐受性好，就不良反应而言，与安慰剂组相比差别不大。
3 PCSK9 抑制剂的临床应用
3.1 动脉粥样硬化性心血管疾病
冠心病、缺血性脑卒中及外周动脉疾病统称为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），发病机制皆与动脉粥样硬化的形成密切相关，其发病率亦逐年增加，成为当今社会威胁人们身体健康的一个重要因素，严重影响着人们的生活质量。
近年来与 PCSK9 抑制剂相关的试验多与 ASCVD 有关，特别是急性冠脉综合征（ACS）。以 alirocumab 为试验药物的 ODYSSEY OUTCOMES 试验[19]纳入了在过去 1 至 12 月前发生了急性冠脉综合征并给予自身所能承受的最大剂量他汀类药物治疗的 18924 例患者，经治疗后血中 LDL-C 仍≥70mg/d1（1.8 mmol/L），非HDL-C≥100 mg/d1（2.6 mmol/L），或载脂蛋白 B（ApoB）≥80 mg/d1（2.1mmol/L）。这些患者按照随机分配的原则，被分为 alirocumab 组（9462 名患者）和安慰剂组（9462 名患者），每隔一周皮下注射一次 75mg 的 alirocumab 或相应剂量的安慰剂，并根据测得的 LDL-C 结果调整 alirocumab 的注射剂量，使 LDL-C 水平维持在25-50mg/dl（0.6-1.3mmol/L）之间，其主要终点事件为非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中、需住院治疗的不稳定性心绞痛及冠心病死亡。试验结果表明，相较于安慰剂组而言，alirocumab 组血液中的平均 LDL-C 水平下降了 55%，MACE 风险下降了 15%，且首次证明使用 alirocumab 能让全因死亡率下降 15%；同 时 还 发 现 ， 与 LDL-C 基 线 水 平 ≤100mg/dl （ 2.6mmol/L ） 的 患 者 相 比 ，LDL-C≥100mg/dl（2.6mmol/L）的患者皮下注射 alirocumab 后，对急性冠脉综合征的主要终点事件更有益（图 2）。
3.2 家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种较常见的遗传性疾病，为常染色体显性遗传，主要表现为血脂代谢异常，尤其是 LDL-C 的异常增高，致使血管壁胆固醇沉积和炎症发生，最终形成动脉粥样硬化，影响多个血管，包括冠状动脉、主动脉、脑动脉及外周动脉等，导致心脑血管疾病的发生。大部分的家族性高胆固醇血症是因 LDL-R、Apo B 和 PCSK9 基因突变所致[40]。由于其发病年龄较早，往往在青少年时期即出现心肌梗死等严重并发症，故而预后较差。
ODYSSEY FHⅠ/FH Ⅱ 试 验[22]以 735 名 杂 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症（heterozygous familial hypercholesterolaemia，HeF H）患者为研究对象，随机分为alirocumab 组和安慰剂组，在第 24 周时，FHⅠ试验中，使用 alirocumab 的患者平均 LDL-C 水平从最初的 3.7 mmol/L (144.7 mg/dL)降到了 1.8 mmol/L (71.3 mg/dL)，降幅达到了 57.9%，而在 FH Ⅱ试验中，alirocumab 组的平均 LDL-C 水平从 3.5mmol/L (134.6 mg/dL) 降到 了 1.8 mmol/L （67.7 mg/dL ），降 了 51.4% ，提示alirocumab 可以有效降低血中 LDL-C 水平。
TESLA 试验[25]则是以 50 名纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familialhypercholesterolaemia，HoFH）的患者为研究对象，随机分为 evolocumab 组和安慰剂组，每 4 周皮下注射 evolocumab 420mg 或相应剂量的安慰剂，持续 12 周，结果显示在第 12 周时 evolocumab 降低了 30.9%的 LDL-C。
5 总结
PCSK9 抑制剂因其疗效显著、不良反应少而受到临床医务工作者的广泛关注。PCSK9 抑制剂单独使用，降脂效果在 60%左右，若是联合高强度他汀类降脂药，降脂效果在 75%左右，若是与高强度他汀类降脂药和依折麦布一起使用，降脂效果更显著，可达 85%左右（图 7）[54]。
目前，正在研究的和已经进入临床使用的 PCSK9 抑制剂均以注射剂型为主，虽然注射周期长，不需要经常使用，但仍存在费用昂贵、注射不方便等弊端。不过相信随着医学的快速发展，不久的将来，更长效的 PCSK9 抑制剂注射剂型或口服剂型将会很快面世，为心血管疾病的治疗提供新的方向，为患者带来新的希望。
参考文献（略）
