医学论文哪里有？因为 YAP 能够调控细胞增殖和器官大小，使其在癌症中的作用被广泛探讨。而癌症的发生不是一蹴而就的，如果我们能够在早期阻止其发展，患者会得到更好的治愈机会。当前，人们探讨了非酒精性肝病、肝纤维化、肝移植等肝病中 YAP 的作用机制，但是，在抗结核药物性肝损伤中的作用机制还未见研究，而这些肝病都是癌症发展过程中的早期阶段，所以，探讨 YAP 与炎症之间的关系有利于疾病的早发现、早诊断、早治疗，从而提高患者的生活质量。
第 1 章 结核病初治患者血清中 YAP 以及炎症小体相关因子的表达分析
1.1 对象与方法
1.1.1 研究对象
将 2019 年 1 月至 2020 年 1 月在河北省石家庄市传染病医院诊断为结核病初治患者的住院病人作为本次的研究对象，共 103 例，其中损伤组 19 例，非损伤组 84 例。
抗结核药物性肝损伤的诊断标准（Danan 标准）：将抗结核药物治疗前肝功指标ALT、AST、TBIL、ALP 均正常，使用抗结核药物后，6 个月内 ALT 或 TBIL 超过正常范围内最大值的 2 倍，或 AST、ALP、TBIL 三者共同升高且其中之一超过正常范围内最大值的 2 倍者诊断为 ADLI。
纳入标准：将符合抗结核药物性肝损伤标准的患者作为损伤组；同期内接受治疗而未发生肝损伤的患者作为非肝损伤组。每日用药方案为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三药联合；所有患者均已知情同意。
排除标准：孕产妇以及结核病复治患者；患有多种基础疾病以及并发症、其他肝脏疾病的患者；未给予抗结核药物之前已出现肝损伤的患者；服用其他可能导致肝损伤药物的患者。
第 2 章 抗结核药物性肝损伤小鼠模型的建立以及 YAP 和炎症小体相关因子的表达分析
2.1 材料与方法
2.1.1 实验材料
2.1.2 实验方法
1） 实验动物
SPF 级 KM 小鼠 180 只，6~8 周龄，雌雄各半，体重 18~25 g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，合格证号：SCXK（京）2019-0008，饲养于华北理工大学实验中心的动物实验室，所进行的动物相关实验程序已获得华北理工大学动物伦理委员会的同意。
2） 抗结核药物制备
为了更好地模拟临床用药，我们选择异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联合用药。购买的药物粉末按照人与小鼠的体表面积换算公式计算所需的剂量，溶于生理盐水中，现用现配，随着饲养周期的改变，需根据小鼠体重重新计算药物剂量。
3） 抑制剂的制备
首先制备母液，每只动物的给药剂量是 10 mg/kg，给药体积 200 μL，平均每只动物体重 20 g，取一定量的药物溶于 DMSO 溶液中，配置成 10 mg/mL 的储备液，-80℃冰箱分装保存，避免因反复取用而造成抑制剂的失效（需根据实验动物体重进行调整，即保证给药浓度为 1 mg/mL）。按照产品的使用说明，工作液需现配现用，当天使用，每种溶剂百分比指的是，各种溶剂在配制的混合溶液中所占的体积比。若在配置过程中发现有沉淀、结晶析出的现象，可以选择加热、超声的方式助溶，加热时温度控制在 37℃。
第 3 章 综述 YAP 以及 NLRP3 炎症小体通路与肝脏疾病的研究进展
3.1 研究背景
3.1.1 药物性肝损伤
药物性肝损伤是一类发病机制复杂且难以预测的药物不良反应，已经成为临床大夫用药过程中所面临的巨大难题。其发生后，若治疗不及时，可引起慢性肝损伤，甚至是肝衰竭且病死率极高。目前已证实有上千种药物可导致机体肝毒性，而通过众多的研究，人们发现，在引起损伤的药物中，纯天然的中药、草药以及 INH、RFP、PZA等抗结核药，是导致我国发生 DILI 的两大主要药品类型[83]。
3.1.2 抗结核药物性肝损伤
结核病是由分支杆菌中对人感染率和致病率最高的结核分枝杆菌经呼吸道侵入机体引发的一种慢性呼吸道疾病。该疾病被诊断后需立即给予抗结核药物治疗，且一般需要联合用药，而在给药过程中，用药不足易导致耐药性，用药过多则会引起各类药物的不良反应，尤以肝毒性常见。这就使得患者治疗依从性低，需要改变治疗方案或间断服药，无法做到规律、全程用药，起不到杀灭结核杆菌的作用。
迄今为止，结核病仍然是全球所面临的重大公共卫生问题。已有研究证实，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，作为一线抗结核药物中的前三者，可通过自身或其代谢产物，直接或间接引发肝损伤，其发病率以及死亡率高[84]；而后者的药物副作用则以神经系统损伤为主[85]。且上述药物导致损伤的确切机制均尚未完全阐明，但结核病的治疗又迫在眉睫，形式严峻，因此，急需寻找有效途径在治疗结核病的同时降低肝损伤，达到保护肝脏的目的。
3.2 YAP 与疾病的研究进展
3.2.1 Hippo 通路组成
二十一世纪初，人们通过对遗传基因的筛选，在果蝇体内探索到一条可以调控组织生长、器官大小的信号通路，即 Hippo 信号通路（Salvador/Warts/Hippo，SWH）。在 1995 年，研究者首次发现了该通路中的核心分子基因 Warts/Wts，其功能缺失导致的突变可致组织过度生长[86-87]，随后，Wts 的结合蛋白 Sav 被确定，该蛋白发生突变的结果是使得细胞周期蛋白 E 以及死亡相关的凋亡抑制因子 1 高表达[88]。由于 Sav的同源物均具有 WW 结构域，因此均可以与 Wts 发生作用，从而体现了调节器官大小过程中进化上的保守性[89]。在后来，随着人们的研究，编码 Ste-20 家族蛋白激酶的肿瘤抑癌基因 Hippo/Hpo 出现在大家面前，且有证据表明 Hpo 能够与 Wts、Sav 相互结合，进而参与到细胞增殖的调控过程中[90-92]。在 2005 年，人们又相继发现了另一个与 Wts 作用的肿瘤抑制因子 Mats 以及该通路的下游效应因子 Yorkie[93]。至此，在果蝇中由 Hpo（Hippo）、Sav（Salvador）、Wts（Warts），Mats（Mob as tumor suppressor）以及转录共激活因子 Yki（Yorkie）组成的激酶级联反应通路展现在大家面前。因为在 Hippo 突变体的果蝇表型中呈现大头表型，所以该途径被命名为 Hippo 通路。
该通路的激活由 Hpo 自磷酸化开始，然后与 Sav 形成蛋白复合物，在此作用下，Wts 和 Mats 随之被激活，形成另一种复合物并磷酸化 Yki，通过细胞质细胞骨架蛋白的作用而被滞留在胞质中，发挥生物学功能[94]。与之类似的是，在哺乳动物体内由于进化上的保守性，也存在着这种激酶磷酸化的过程。上游信号分子接收信号，随后发挥调控作用，激活通路，其过程为 MST1/2（Hpo）磷酸化直接增强 SAV1（Sav）、LATS1/2（Wts）及 MOB1（Mats）的蛋白活性或与 SAV1 结合形成复合物加强 LATS1/2磷酸化作用，随后，MOB1 作为另一个连接蛋白，与 LATS1/2 构成新复合物并磷酸化效应因子 YAP，磷酸化后的 YAP 被隔离在细胞核以外，不能发挥生物学作用，其结果是在细胞质中被蛋白酶体降解，这也是 YAP 的核质定位为什么可以作为一种检测手段用于判断通路是否活化的原因[95]。
3.4 总结与展望
结核病是一种呼吸道传染病，为了达到 2035 年终止结核病流行的目标，全人类仍需要做出巨大的努力。虽然，目前已经形成了规范的治疗体系，但是，药物的使用是一把双刃剑，在治疗结核病的同时往往会造成肝损伤，这不仅影响结核病的治疗，还会给患者增加其他疾病所带来的负担。在这种形势下，我们急需寻求新的方法治疗结核病或者是防止、延缓肝损伤的发生。因为 YAP 能够调控细胞增殖和器官大小，使其在癌症中的作用被广泛探讨。而癌症的发生不是一蹴而就的，如果我们能够在早期阻止其发展，患者会得到更好的治愈机会。当前，人们探讨了非酒精性肝病、肝纤维化、肝移植等肝病中 YAP 的作用机制，但是，在抗结核药物性肝损伤中的作用机制还未见研究，而这些肝病都是癌症发展过程中的早期阶段，所以，探讨 YAP 与炎症之间的关系有利于疾病的早发现、早诊断、早治疗，从而提高患者的生活质量。
参考文献（略）
