药学论文哪里有？本论文以Pd(PPh3)4作为催化剂，xantphos作为配体，DCM作为反应溶剂，与硫亲核试剂在室温下反应，生成一系列的(芳)烷硫糖苷类似物，目标产物的产率达到70%～88%，具有良好的立体选择性。其化学结构通过一维核磁氢谱、碳谱、二维谱、高分辨质谱以及旋光等进行了解析和表征，通过单晶X射线衍射证实了化合物的绝对构型。
第1章 绪论
1.1 硫糖苷类化合物的生物活性研究
糖，作为生命活动所必需的四大物质，广泛地作用于生物体的各个方面。它不仅可以作为主要的结构要素，而且可以为生命活动提供能量[1]。此外，大量的研究表明，生命体内的许多识别过程是通过糖类和蛋白质的相互识别作用进行的[2-5]。由于对糖类化合物的研究越来越深入，人们逐渐认识到了糖苷类化合物在生命活动中的重要性，越来越多的糖苷类化合物被应用在药物研发上，成为疾病治疗和疫苗开发的重要组成分子。许多关于糖苷类的药物已经在市场上销售[6-10]。
由于糖类似物抗原在诱发免疫反应之前容易发生酶解，便达不到相应的免疫效果，因此需要开发更稳定的糖类似物。而由于S-糖苷键具有较容易合成和水解速率慢的特点常被用于改善活性[11, 12]。研究表明，许多硫糖苷类的化合物都具有一定的活性[13-16]。例如，已经上市的林可酰胺类抗生素林可霉素[17]（Lincomycin, 1）、克林霉素[18, 19]（Clindamycin, 2）及吡利霉素[20]（Pirlimycin, 3）均可以抑制细菌蛋白质的合成，从而达到较强的抗菌活性；金诺芬[21]（Auranofin, 4）早期被用于治疗类风湿性关节炎，具有抗炎活性。之后更深一步的研究表明，它还有治疗细菌感染和抗肿瘤的特点[22, 23]。研究显示当金诺芬与其他的抗肿瘤类药物联合用药时，抗肿瘤的活性会增强[24]。此外，硫糖苷类化合物也是潜在的治疗糖尿病的药物。高血糖是糖尿病的主要致病因素，SGLT1转运蛋白则是糖类进入细胞膜的载体蛋白。
第2章 硫糖苷类化合物的合成方法研究
2.2 结果与讨论
2.1 合成条件筛选
为了能够获得芳基硫糖苷类化合物的最优反应条件，我们设计了以(2R,6R)-叔丁基2- (6-甲基-5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃基)碳酸酯作为供体，以对溴苯硫酚作为受体的模型实验，进行条件筛选并对催化剂、配体和溶剂进行了优化。条件筛选表格如下所示：
首先，我们通过加入催化剂Pd(OAc)2（2.5 μmol）和配体xantphos（5 μmol）与反应原料在DCM中室温下搅拌，来开始我们的研究（表2-1，条目1）。令我们高兴的是，反应发生了并以30% 的产率和出色的立体选择性（α:β > 20:1）获得了所需的硫糖苷。然后研究了催化剂和配体是否对该反应是必需的，实验结果证明，不使用Pd催化剂或配体，没有获得所需的产物（条目2和3）。其次，我们筛选钯催化剂（条目4～7）时发现，Pd2(dba)3和Pd(PPh3)4可提高收率。后者稍好一些，因此被选Pd(PPh3)4为最佳催化剂。为了进一步优化研究，我们筛选了各种膦配体，如dppb、dppf、PCy3、DPEPhos、JohnPhos，研究发现这些配体均未提高产率（条目8～12）。最后，我们筛选了各种溶剂，实验结果显示DCM是最优溶剂（条目13～17）。综上所述，该反应的最优条件为Pd(PPh3)4作为催化剂，xantphos作为配体，DCM作为反应溶剂室温下反应。
第3章 硫糖苷类化合物的竞争性反应及应用研究
3.1 引言
硫糖苷不仅具有抗菌、抗炎的作用，一些硫糖苷类化合物还具有降血糖的生物活性。为了验证该方法对高活性基团的耐受性，我们进行了竞争性反应研究，同时也说明了该方法的化学选择性较好。此外，由于糖肽及多糖类化合物是许多疫苗以及抗体类药物的骨架结构[66, 67]，我们也进行了硫多糖及硫糖肽的应用拓展。我们对合成的硫糖苷类化合物进行了羰基的不对称还原，双键的还原和双羟基化等一系列的衍生。然后研究了该反应的立体特异性。
3.2 结果与讨论
3.2.1 硫糖苷类化合物的竞争性反应
在(芳)烷基硫糖苷类化合物的合成过程中，通过将吡喃酮糖基受体与不同的高活性官能团进行竞争反应，研究了该方法的化学选择性。
为了探究该方法的化学选择性，通过改变带有两个高反应活性官能团的受体来进行竞争性反应，并将结果总结在图3-1中。采用β-巯基乙醇时，没有观察到烷基氧糖苷化合物，只有烷基硫糖苷化合物5a产生，产率为81%。类似地，在酚羟基参与反应时，只观察到芳基硫糖苷化合物5b的生成，产率70%。此外，在标准条件下，使用3- 氨基苯硫酚作为受体时，仅生成5c，产率67%。同样，当使用3-乙酰氨基苯硫酚作为受体时，5d生成，且具有良好的产率（83%），表明氨基和酰胺基团的反应性低于巯基。值得注意的是，在所有反应过程中均未观察到其他区域异构体，这也证明了该方法具有优异的区域选择性。
第4章 总结与展望
4.2 展望
（1） 目前该策略已经可以合成硫代二糖和短链的硫糖肽，接下来可以继续尝试与多聚糖和长链的多肽发生反应，从而将此方法应用于S-连接的多糖和糖蛋白的合成。
（2） 众所周知，现在糖蛋白和多糖类似物，在抗肿瘤及疫苗研发上具有重要的作用，我们目前合成的是含有保护基的硫代糖和硫糖肽，后续尝试与不含保护基的化合物反应，也是一项重大的挑战。
（3） 对于化合物的活性研究，我们只进行了粗略地探索，之后可尝试将合成的硫糖苷类化合物以及硫代的多糖及糖肽进行去保护基化和衍生化，再对其不同方面的生物活性进行更深入地探索及研究。
