药学论文哪里有？笔者后续计划以四环骨架2-115为模板探索C8季碳中心的构建策略，并以此为基础完成整个天然产物分子的全合成。并计划对合成中间体、目标产物对其他肿瘤细胞进行考察，期望找到活性优异的抗肿瘤候选化合物。
第一章 虎皮楠生物碱的研究概况
1.1虎皮楠生物碱的结构分类与生物活性
虎皮楠是交让木属雌雄异株的常绿灌木或乔木，有30多种，主要产于东南亚的热带和亚热带地区，我国长江以南省份均有分布（Tang et al. 2012）。虎皮楠生物碱（daphniphyllum alkaloids）是从中分离得到的一大类具有多环稠合骨架特征的生物碱成分。
对于虎皮楠生物碱的研究可溯源至1909年，第一个虎皮楠生物碱由日本京都大学Yagi 教授及其团队首次分离得到，命名为 daphnimacrine（Yagi et al. 1909）。由于检测手段的限制，其具体结构并没有得到确认。直至1966年，日本名古屋大学Hirata课题组分离得到daphniphylline，并通过单晶 x-ray 衍射确认其结构和相对构型。这是第一个具有明确结构的虎皮楠生物碱（Irikawa et al. 1966），由此开启了真正意义上虎皮楠生物碱的化学研究。从首次分离至今，已有320多个虎皮楠生物碱得到了分离鉴定（Chattopadhyay et al. 2017）。在这方面，我国的郝小江课题组（Di et al. 2014; Zhang et al. 2011; Zhang et al. 2009）、郭跃伟课题组（Li et al. 2014; Li et al. 2007; Li et al. 2007）和岳建民课题组（Zhang et al. 2016; Zhang et al. 2015; Xu et al. 2014）等做出了巨大的贡献，发现了大量结构新颖复杂的虎皮楠生物碱化合物。
第二章 虎皮楠生物碱Calyciphylline N的合成探索
2.1研究背景
虎皮楠生物碱是从虎皮楠属植物中分离得到的一类生物碱成分，现代药理学研究表明部分虎皮楠生物碱单体具有抗肿瘤、抗氧化、抗血小板凝集、升高神经生长因子及舒张血管等活性。自1909年 Yagi 等（Yagi et al. 1909）首次分离得到虎皮楠生物碱daphniphyllum以来，已经有320多个该类化合物被发现，根据其结构特点可划分为22种类型（Chattopadhyay et al. 2017）。
Daphmanidin A 型虎皮楠生物碱相继由Kobayashi课题组分离鉴定（图2-1）（Kobayashi et al. 2002; Morita et al. 2006; Yahata et al. 2009）。该类生物碱的结构特点在于：1) 具有[5/6/6/7/5/5]六环骨架；2) 其中[2,2,2]桥环为核心结构；3) [2,2,2]桥环含有三个季碳中心和两个相邻的手性中心；4) [2,2,2]桥环周围骈合7/5/5三个全碳环系以及一个二氢吡咯环。由于分离的来源稀少，所以该类生物碱的生物碱的生物活性并未见系统报道（Chattopadhyay et al. 2017）。
第三章 活性评价
3.1引言
自青霉素发现并作为药物用于治疗以来，天然产物逐步成为现代药物的重要组成部分和新药发现的重要源泉。据统计，有超过50%的临床药物直接或间接地来源于天然产物（Newman et al. 2020）。我国拥有丰富的植物资源，传统中医药理论对于如何利用药用植物具有积极的指导作用。植物化学家们已经从各种中药材中分离得到了数量庞大的活性天然产物，生物碱是其中的一大类，如长春碱、喜树碱是两个已用于临床治疗的“明星天然抗癌药”。
尽管文献报道仅有少数虎皮楠生物碱具有良好的药理活性，但实际上大部分该类化合物尚未经过生物活性评价（Chattopadhyay et al. 2017），活性未知并不代表没有。药理活性筛选需要大量的化合物（包括对受试化合物量的要求）作为研究基础，传统的植物分离很难满足这一要求。化学合成不仅可以实现目标天然产物的全合成，还可以提供相关合成高级中间体及天然产物衍生物，从而建立“化合物库”，以供系统地生物活性研究。
综上结合课题研究现状，课题针对虎皮楠生物碱Calyciphylline N合成过程中制备的高级中间体2-116、2-133、2-134进行了体外抗肿瘤活性初评。
3.2实验步骤
3.2.1细胞培养
乳腺癌细胞 (MDA-MB-231) 在补充有 10% (v/v) FBS（胎牛血清）、1% (v/v) 青霉素 (10,000 U/ml)、链霉素 (10 mg/ml) 的 DMEM中，富含 5% CO2 的潮湿环境下，培养 24 小时。
3.2.1细胞存活率检测
将培养在添加了10%胎牛血清的DMEM中的乳腺癌细胞 (MDA-MB-231)，后以20×104 cells/mL的密度在96孔板中培养。 孵育24 h后，将溶解在二甲基亚砜（DMSO）中的每种药剂，以两种不同浓度（5、20）μM放入孔中。加药处理48 h后，用SRB方法检测细胞存活率。
第四章 总结与展望
4.2展望
后续计划以四环骨架2-115为模板探索C8季碳中心的构建策略，并以此为基础完成整个天然产物分子的全合成（图4-3）。并计划对合成中间体、目标产物对其他肿瘤细胞进行考察，期望找到活性优异的抗肿瘤候选化合物。
参考文献（略 ）
