药学论文哪里有？本研究表明巴洛沙韦酯是一类流感病毒核酸内切酶抑制剂，对甲型和乙型流感病毒（包括对神经氨酸酶抑制剂具有抗药性的菌株）具有活性，耐受性良好。
第一章 背景
1 流感
流感，是一种由流感病毒（Influenza virus， IVs）引起的急性呼吸道感染。甲型流感病毒（IAV）、乙型流感病毒（IBV）和丙型流感病毒（ICV）是正粘病毒科的三种成员，属于 RNA 病毒[1]。IVs 可引起发热、咳嗽、多痰、胸痛、呼吸困难等呼吸系统症状。
流感病毒在每个季节影响约 10%的人口。在大多数健康个体中，这些感染主要导致相对轻微的自限性疾病，且局限于上呼吸道，不需要治疗干预。然而，世界卫生组织估计，流感每年造成大约 10 亿人感染，每个季节死亡人数高达 50 万人[2]。老年人、儿童、孕妇、免疫功能低下者和潜在肺部疾病患者被认为是高风险人群，且与发生流感相关并发症和死亡的可能性增加有关[3]。全球应对流感的方案除了疫苗预防外，使用抗病毒药物治疗是目前预防病情恶化和降低病死率的干预战略中的一个重要组成部分。目前可用于治疗流感的抗病毒药物有三类：金刚烷抑制剂或 M2 抑制剂（金刚烷胺和金刚乙胺）、神经氨酸酶（NA）抑制剂（扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼娜米韦）和聚合酶抑制剂（巴洛沙韦、吡莫地韦和法匹拉韦）[4]。
第二部分 巴洛沙韦酯中间体类似物的合成研究
1 背景介绍
多环氨基甲酰基吡啶酮类似物中含有喹唑啉母核，在医学上，具有喹唑啉核的药物应用广泛，例如镇静催眠药甲喹酮[52]和氟喹酮[53]、新型支气管扩张药 2,3-二氢咪唑并[2,1-b]喹唑啉-5-(10H)酮[54]、具有中枢神经系统抑制活性的四环类药物[55]、抗疟药常山碱[56]和抗高血压药酮色林[57]等（图 2.1）。此外，多环氨基甲酰基吡啶酮类似物还可以作为药物原料或中间体用于新型抗流感病毒药物的研发，或者作为药物杂质对照品。
目前，多环氨基甲酰基吡啶酮的合成方法主要有两种：专利 WO2019/196891
A1[43]报道采用以吗啉酮为起始原料，经 Alloc 保护，还原和甲基化得到 3-甲氧基吗啉-4-羧酸烯丙酯，再与 1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯偶联，最后在钯催化剂的作用下关环得到多环氨基甲酰基吡啶酮化合物（图 2.2）。然而，该方法在药物合成中的应用受到了成本的限制（如使用昂贵的金属催化剂），经济性较差，以及产品可能被残留的重金属杂质污染。
第三章 实验部分
1 试剂与仪器
1.1 试剂
本实验所用溶剂（EA、PE、1,4-dioxane、MeCN、DMF 和 THF 等）与其他试剂采购于成都科隆化学品有限公司和上海泰坦化学有限公司。
2 合成目标化合物的一般实验操作
2.1 邻氨基酰胺(1a-1j)的一般合成方法
将邻氨基苯甲酸衍生物（0.50 g，3.31 mmol，1 equiv.）、咪唑盐酸盐（0.52 g，4.96 mmol，1.5 equiv.）、CDI（0.70 g，4.30 mmol，1.3 equiv.）和 15 ml THF 加入50 ml 干燥洁净的单口烧瓶中，常温搅拌 1 h。TLC 监测反应至邻氨基苯甲酸衍生物反应完全，向体系中加入乙醇胺（0.60 ml，9.92 mmol，3 equiv.），升温至 50℃继续搅拌反应 8 h。TLC 监测反应至终点。停止反应，将体系减压浓缩，所得残余物经硅胶柱纯化（PE/EA）得目标产物。
2.2 多环氨基甲酰基吡啶酮类似物（3a-3j）的合成方法
2.2.1 3,4,11,11a-四氢-[1,4]恶嗪基[3,4-b]喹唑啉-6(1H)-酮（3a）
将 1a（0.50 g，2.77 mmol，1 equiv.）、40%氯乙醛水溶液（0.56 ml，3.33 mmol，1.2 equiv.）和 1,4-二氧六环（10 ml）加入 50 ml 圆底烧瓶，搅拌，回流 5 h，再加入 NaHCO3（0.28 g，3.33 mmol，1.2 equiv.）粉末，继续回流搅拌 3 h。TLC 监测反应至 1a 反应完全。停止反应，冷却至室温，加水/乙酸乙酯萃取 3 次，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤，收集有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，残余物用硅胶柱纯化（PE:EA=1:1），得 0.53 g 黄棕色油状液体，即目标产物 3a，收率 94%。
小结
（1）本部分阐述了多环氨基甲酰基吡啶酮类似物作为药物在医学上的应用，同时总结了现有多环氨基甲酰基吡啶酮的主要合成方法。
（2）探究了反应温度、缚酸剂和反应溶剂等因素对反应的影响，提出了最佳反应条件，并推测了该反应可能的机理。
（3）通过使用最佳反应条件进行底物拓展，证明了该方法的普适性，并成功合成了 10 种未见文献报道的新化合物，为差向异构化的新药合成研究奠定了理论基础。
参考文献（略）
