药学论文哪里有？本研究发现 ICS II 能够通过抑制 OS 发挥保护 CIRI 的作用，其作用机制与调控Nrf2/抗氧化途径有关。
1 材料与方法
1.1 主要实验材料
1.1.1 实验动物
SPF 级雄性 C57BL/6 小鼠（体重 20-25 g）购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司（SYXK 2018-0006）。SPF 级 Nrf2+/-杂合子小鼠购自赛业生物（序列号：KOCMP-21018-Nfe2l2）。将 C57BL/6 小鼠（n = 5-6 只/笼）和 Nrf2+/-小鼠（n = 3 只/笼，雄:雌=1:2）饲养于 SPF 级动物房，所有动物均在通风良好及恒温（23 ± 1 °C）、恒湿（55 ± 5%）12 h 昼夜交替的房间适应性饲养一周，在饲养期间小鼠能够自由进食及饮水。动物实验严格遵守遵义医科大学动物实验伦理委员会管理规定。
1）通过简单随机法将 3 月龄雄性 C57BL/6 小鼠（300 只）随机分为 7 组：假手术组（sham）（n = 50）、假手术+ ICS II 高剂量预处理组（sham + ICS II 20 mg/kg）（n = 50）、模型组（model）（n = 50）、模型+ ICS II 低剂量预处理组（model + ICS II 5 mg/kg）（n = 50）、模型+ ICS II 中剂量预处理组（model + ICS II 10 mg/kg）（n = 50）、模型+ ICS II 高剂量预处理组（model + ICS II 20 mg/kg）（n = 50）、阳性药依达拉奉预处理组（model + edaravone 4.5 mg/kg）（n = 50）。给药组分别给予 ICS II 5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg 或依达拉奉 4.5 mg/kg 预处理 7 d（2 次/d），假手术组和模型组灌胃等体积的生理盐水。
2）通过简单随机法将 3 月龄雄性的 Nrf2-/-和 Nrf2+/+小鼠各 400 只随机分为：假手术组（sham）（n = 200）、假手术 + ICS II 高剂量预处理组（Sham + ICS II 20 mg/kg）（n = 200）、模型组（Model）（n = 200）、模型 + ICS II 高剂量预处理组（model + ICS II 20 mg/kg）（n = 200）。给药组分别给予 ICS II 20 mg/kg 预处理 7 d（2 次/d）。假手术组和模型组灌胃等体积的生理盐水。
2 结果
2.1 CIRI 小鼠模型的建立
通过组织血流血氧实时成像系统监测小鼠 CBF。研究结果显示，MCAO 导致小鼠 CBF 约降低至脑梗死前 CBF 的 20 %；而再灌注后 CBF 升至脑梗死前 CBF 的 80 %以上[F(2,27) = 656.334, P < 0.01]，表明 CIRI 小鼠模型建立成功，可用于后续实验研究（图 2）。
2.2 ICS II 减少 CIRI 小鼠的神经功能损伤
本研究发现，模型组较假手术组小鼠神经功能评分显著增加，而 ICS II 高剂量（20 mg/kg）给药组较模型组小鼠神经功能评分在 ACP 明显降低[F(6,35) = 23, P = 0.01; F(6,35) = 31.135, P < 0.05]，但是，对急性期的 CIRI 小鼠神经功能无明显改善作用[F(6,35) = 17.04, P = 0.01]（图 3）。以上结果提示 ICS II 对 CIRI 小鼠在亚急性期的神经功能具有一定改善作用。
3 讨论
本研究发现：（1）ICS II 预处理能够保护 MCAO 诱导的 CIRI；（2）ICS II 能够透过血脑屏障并加快 CBF 恢复；（3）ICS II 预处理对 CIRI 的神经保护作用可能与调控 Nrf2/抗氧化途径有关。
CIRI 病理机制复杂，目前尚无理想的治疗药物或治疗策略。ICS II 作为来源于中药淫羊藿的一类黄酮类化合物，具有良好的抗炎、抗氧化等药理作用。我们前期研究发现 ICS II 后处理能够减轻 CIRI 导致的神经功能损伤且能够减轻 BBB 损伤，同时，ICS II 预处理能够通过抑制神经炎症发挥保护 CIRI 导致的 AP 神经功能损伤的作用。但是，ICS II 预处理发挥对 CIRI 神经保护作用的靶点及其是否对 SAP 的 CIRI 也具有保护作用尚不清楚。因此，本研究通过 MCAO 法建立小鼠 CIRI 模型，选择临床上常用的神经保护剂依达拉奉作为阳性对照药。首先观察 ICS II 对 CIRI 小鼠模型急性期和亚急性的神经保护作用。研究结果发现， CIRI 导致小鼠 AP 和 SAP 神经功能损伤并增加脑梗死体积，与前期研究结果一致[17]而 ICS II 预处理 7 d 能够明显降低 CIRI小鼠的改善 CIRI 小鼠神经功能损伤并降低其脑梗死体积，提示 ICS II 预处理对 CIRI的 AP 和 SAP 均具有神经保护作用。有趣的是，ICS II 在 SAP 神经保护作用明显优于急性期，提示其对 CIRI 的恢复期或长期预后可能具有积极作用，未来可延长给药时间至 14 d 或 28 d，进一步探索其对 CIRI 恢复期是否具有促进神经功能恢复的作用。值得注意的是，假手术组给予 ICS II 高剂量（20 mg/kg）预处理 7 d 并未影响小鼠的神经功能或其他毒、副作用，表明本实验条件下的 ICS II 的剂量属于安全范围内。以上研究结果表明 ICS II 不仅对 CIRI 的 AP 具有保护作用，其对 CIRI 的 SAP 同样具有神经保护作用，其作用机制值得进一步研究。
4 结论
本研究初步揭示了 ICS II 对 CIRI 急性和亚急性期具有神经保护作用，其作用可能与调控 Nrf2/抗氧化途径有关。但是，其具体作用机制尚不清楚。未来拟通过转录组学、Western blot、RT-PCR 等技术进一步验证 ICS II 的作用靶点；此外，虽然本研究初步表明 ICS II 能够透过 BBB 进入脑内，但是其在在脑内的药物代谢动力学尚不清楚，未来拟借助代谢组学、液-质联用等手段进一步阐明 ICS II 在脑内的药物代谢动力学变化，旨在为将 ICS II 用于临床防治 CIS 及促进 ICS II 的开发利用提供药理学依据。
本研究发现 ICS II 能够通过抑制 OS 发挥保护 CIRI 的作用，其作用机制与调控Nrf2/抗氧化途径有关。
参考文献（略）
