药学论文哪里有？本文设计合成了 1, 2, 4-噁二唑类化合物和 1, 3, 4-噁二唑类化合物。其中化合物 66显示出良好的 SHP2 抑制活性以及选择性，同时还有良好的细胞活性。我们发现的 4-甲氨基-3-硝基苯基片段或 3-（呋喃-2-甲酰胺基）-苯基片段有望应用于新型的高选择性SHP2 抑制剂设计。同时本课题组后续将继续优化其中间杂环结构单元，期望得到抑制活性更优且选择性更好的 SHP2 抑制剂。
第一章 绪论
1.2 SHP2 抑制剂研究进展
SHP2 是由 PTPN11 编码的包含 Src 同源 2 域的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2是包括 593 个氨基酸残基，有两个 SH2 域（N-SH2 和 C-SH2），一个 PTP 催化域，一个具有四个酪氨酸磷酸化位点（Tyr542，Tyr546，Tyr580 和 Tyr584）和一个脯氨酸富集区。晶体结构显示，两个 SH2 域的中心均包含多个 β 折叠，每侧均包含一个 α 螺旋。在 PTP域中具有一些 α 螺旋和 β 折叠的混合体结构。两个 SH2 域都围绕着 PTP 域。N-SH2 域中的 βD'-D'E-βE 与 PTP 域催化口袋中的磷酸酪氨酰（pTyr）环、P 环和 Q 环相互作用，从而抑制了催化部位。C-SH2 结构域的每个末端都连接到上述两个结构域，没有明显的相互作用，但其相对方向使整体结构呈现封闭结构。在 SH2 结构域的远离 PTP 结构域的表面上有完全暴露的 pTyr 肽的结合位点（图 1-1）[9-10]。在正常情况下，SHP2 通过 N-SH2 结构域和 PTP 催化口袋形成分子内氢键使其处于自抑制状态[10-11]。但是，在受到刺激后，N-SH2 结构域远离 PTP 结构域。然后将 SHP2 的构象更改为开放状态，并将 PTP催化口袋暴露，发挥生物学功能。
第二章 材料与方法
2.1 实验材料
2.1.1 实验试剂
苯甲腈，呋喃-2-腈，噻吩-2-腈，吡啶-3-腈，1H-吲哚-2-腈，4-硝基苯腈，3-硝基苯腈，3,4-二氯苯腈，2,3-二氯苯腈，4-氯-3-氟苯腈，3-氯-2-氟苯腈，4-溴-3-硝基苯腈，4-乙炔基-3-硝基苯腈，2-氯-3-硝基苯腈，3-氯-4-硝基苯腈，4-硝基-3-三氟甲基苯腈，3-甲氨基-4-硝基苯腈，苯甲酸，2-呋喃甲酸，2-噻吩甲酸，4-甲苯甲酸，3-甲苯甲酸，3-氯苯甲酸，3-硝基苯甲酸，4-甲氨基苯甲酸，4-甲氧基苯甲酸，3-甲氧基苯甲酸，3,4-二甲氧基苯甲酸，4-氟-3-硝基苯甲酸，4-甲基-3-硝基苯甲酸，4-乙基-3-硝基苯甲酸，4-甲氧基-3-硝基苯甲酸，盐酸羟胺，甲胺，异丙胺，锌粉，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）,氮气，氯化钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，无水硫酸镁，氯化亚锡二水合物，乙醇钠，N,N-二异丙基乙胺（DIPEA），盐酸，二氯亚砜，三氯氧磷，二甲基亚砜，草酸二乙酯，水合肼，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），N,N-二甲基乙酰胺（DMA），乙酸，二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，甲醇，乙醇。（实验溶剂和试剂都是通过商业途径购买得到，主要由上海化学试剂公司提供。）
第三章 结果与讨论
3.1 含 1, 2, 4-噁二唑结构单元抑制剂的设计合成及生物活性评价
3.1.1含 1, 2, 4-噁二唑结构单元抑制剂的设计
在含 1, 2, 4-噁二唑结构单元抑制剂的设计之前，我们对本课题组之前合成的化合物进行总结并分析构效关系，通过骨架跃迁设计出一系列含 1, 2, 4-噁二唑结构单元抑制剂。首先通过逆合成分析我们首先合成了重要中间体化合物 3，随后使用氰基化合物在盐酸羟胺作用下得到酰胺肟，随后与化合物 3 合环得到化合物 4-22。随后我们根据活性测试结果，总结构效关系，增加化合物多样性，设计合成出了化合物 26-41。最后，进一步衍生化，设计合成出了化合物 45-48。
3.1.2 含 1, 2, 4-噁二唑结构单元抑制剂的合成与表征
3.1.2.1 含 1, 2, 4-噁二唑结构单元化合物 4-22 的合成与表征
3.2 含 1, 3, 4-噁二唑结构单元抑制剂的设计合成及生物活性评价
3.2.1 含 1, 3, 4-噁二唑结构单元抑制剂的设计
从含 1, 2, 4-噁二唑结构单元抑制剂的研究结果中，我们得到了一系列活性较好对于SHP2 蛋白有抑制活性的化合物，通过本课题组相关的经验及对其进行构效分析。因此，在此研究基础上，我们将母核改为相似度较高的 1, 3, 4-噁二唑杂环，紧接着我们对 1, 3, 4-噁二唑杂环为母核的结构进行改造，通过筛选不同的杂环及苯环上改变不同的取代基，以得到活性和选择性更佳的化合物。于是，本论文使用合成的小分子片段化合物 49 反应得到原料酰肼化合物 50，紧接着于不同的羧酸化合物进行偶联，三氯氧磷脱水合环得到化合物 51-65。随后将化合物 62 经氨化、还原和草酰化进行后续衍生化，得到化合物66-71。最后，分析上述化合物活性结果，固定 4-甲氨基-3-硝基苯基进一步改造，设计合成化合物 74-81。
3.2.2 含 1, 3, 4-噁二唑结构单元抑制剂的合成与表征
3.2.2.1 含 1, 3, 4-噁二唑结构单元化合物 51-65 的合成与表征
主要结论与展望
主要结论
本课题组筛选出以含 2，3-二氢萘嵌间二氮杂苯结构单元的阳性化合物为研究基础，设计并合成了靶向 PTPs 家族多种化合物库。我们通过其中 SHP2 抑制剂杂环双芳基酰胺化合物库，进行骨架跃迁得到噁二唑化合物。
首先以 1, 2, 4-噁二唑为母核，首先对结构中 1, 2, 4-噁二唑的 3 位引入各种杂环和含有不同取代基的苯环，设计合成得到 19 个 1, 2, 4-噁二唑类化合物，并对其进行 SHP2 蛋白抑制实验。结果表明含有硝基的化合物 10（IC50 = 10.44±0.37 μM）对 SHP2 蛋白显示出一定的抑制活性。此外，进一步设计合成了一系列硝基取代化合物，结果发现化合物19（IC50 = 7.94±0.71 μM）表现出较好的 SHP2 抑制活性。基于此进一步分子结构衍生化，得到化合物 35（IC50 = 42.12±3.11 μM）和化合物 37（IC50 = 9.94±0.17 μM）。
总结 1, 2, 4-噁二唑的抑制实验结果，本论文设计合成了一系列 1, 3, 4-噁二唑类化合物。首先固定 3-（呋喃-2-甲酰胺基）-苯基基团筛选得到有较好活性的化合物 63（IC50 = 8.00±0.85 μM）。进一步衍生化得到化合物 66（IC50 = 2.73±0.20 μM）、化合物 68（IC50 = 11.35±0.68 μM）、化合物 70（IC50 = 12.92±1.23 μM）和化合物 77（IC50 = 24.60±0.40 μM）有比较好的 SHP2 抑制活性，其中化合物 66 的活性较为优异。1, 3, 4-噁二唑类化合物的SHP2 蛋白抑制实验结果表明，4-甲氨基-3-硝基苯基基团和 3（-呋喃-2-甲酰胺基）-苯基基团在该类活性抑制剂中会起到十分重要的作用。进一步对化合物 66 在 TF-1 细胞中进行了抗增殖实验，结果发现化合物 66 抑制了 SHP2 蛋白从而影响了下游信号通路，抑制了 TF-1 细胞增殖（IC50 = 6.67±0.58 μM）。这可以对于后续 SHP2 蛋白抑制剂的设计提供了新思路。最后进行了分子动力学模拟，发现化合物 66 的 4-甲氨基-3-硝基苯基插入到了 H172 和 H171 所形成的口袋，可以增强化合物 66 与 SHP2 蛋白的相互作用。分子动力学模拟结果在某种程度上可以解释化合物 66 对 SHP2 的良好抑制活性的原因。
参考文献（略）
