药学论文哪里有？在本次 meta 分析中，我们观察到研究之间存在异质性，可能与种族、年龄和毒性评估标准相关。当亚组分析时，多个遗传模型 meta 分析结果异质性降低，尤其是以毒性评价标准分组分析时，可能由于不同研究采用不同的毒性毒性评估标准，一些研究使用美国国家癌症研究所关于不良反应的通用术语标准，而另一些研究根据世界卫生组织标准，还有研究两种标准均使用，虽然这两种毒性反应评价标准大同小异，但是某些细节差异或不同研究者主观判断差异都可能影响毒性反应的发生人数而导致异质性。
1 材料与方法
1.1 文献检索策略
英文以“Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia Lymphoma”、“Amethopterin”、“Drug Related Side Effects and Adverse Reactions”、“Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH)”、“SLC19A1 Transporter”、“Nucleotide Polymorphism, Single”等为检索词，中文以“前体细胞淋巴母细胞白血病淋巴瘤”、“甲氨蝶呤”、“毒性作用”、“亚甲基四氢叶酸还原酶”和“还原性叶酸载体”等为检索词，主题词加自由词的方式应用布尔逻辑运算符将术语组合起来检索数据库包括英文数据库：Embase、PubMed、Cochrane 图书馆；中文数据库：万方数据库（WANFAGN）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM），时限为自建库起至 2020 年 9 月。为了限制发表偏倚，不施加任何的语言限制，时间限制或其他限制，除此之外，手动检索相关研究和综述。
两名研究者采用纽卡斯尔渥太华质量评估量表（Newcastle.Ottawa Scale，NOS）对纳入研究独立地进行文献质量评估，意见不一致可通过讨论或由第三名评审员仲裁解决。NOS 由队列研究质量的 3 个栏目组成：研究对象选择（4 个条目：4 分），组间可比性（1 个条目：2 分），以及结果测量（3 个条目：3 分）。NOS 得分为 0-3、4-6、6-9 分的研究被认为是低等质量、中等质量和高等质量研究。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
通过在八个电子数据库中进行系统的文献检索，共检索到 903 篇潜在相关文献，其中英文文献 520 篇，中文文献 383 篇，将文献检索结果导入文献管理软件 EndNote中进行文献查重和阅读筛选。由两名研究者独立地对文献题目和摘要进行初筛和全文筛选，出现筛选结果不一致以协商的方式进行了解决。首先利用 EndNote 的文献查重功能和人工筛选查重，排除了 293 篇重复文献，剩余 611 篇文献通过仔细阅读文献的题目和摘要进行初步筛选，经过初步筛选，排除了 514 篇文献（85 篇文献是综述，329篇与本基因主题不相关，27 篇研究是个案报道，2 篇是动物实验，11 篇文献关注于基因多态性与 MTX 耐药的研究，4 篇是关于 MTX 药代动力学研究，4 篇关注于基因多态性与 ALL 复发的研究，42 篇研究是关于其他基因多态性与 MTX 化疗毒性，1 篇文献是基因多态性与 ALL 患病风险的关系，2 篇文献是关于基因多态性与造血干细胞移植患者临床结局的研究，3 篇是关注于基因多态性与 MTX 化疗敏感性，4 篇研究是基因多态性与其他临床结局的关系），剩余 97 篇文献通过仔细阅读全文，排除了 75 篇文献（12 篇文献是无足够信息的摘要，31 篇文献不能提供可提取的数据，4 篇文献是以血药浓度（TDM）作为毒性参数，1 篇文献中 ALL 患者合并丙肝，2 篇是由中文译成英文在发表，3 篇是 2 个基因合并的研究，5 篇文献关于毒性反应的数据丢失，11 篇文献中包含其他肿瘤，2 篇文献中结局指标为总体不良反应，5 篇文献中 HWE 不平衡），最后剩余 21 篇符合本次 Meta 分析的要求，包括 MTHFR C677T 15 篇、A1298C 13 篇，其中包括同时涉及两个位点的研究有 12 篇，SLC19A1 G80A 6 篇，文献筛选流程结果见图 1。纳入文献的基线特征如表 1 所示。
2.2 文献质量评价与数据提取结果
所纳入的 21 篇文献均为队列研究，6 篇文献评分为 6 分，13 篇文献评分为 7 分，2篇文献评分为 8 分，平均得分为 6.8 分，大多数队列研究在研究对象选择和组间可比性得分良好，但多数未报道研究随访情况，文献质量评价结果见表 2。在本次纳入研究的文献中，MTHFR C677T、A1298C 多态性和 SLC19A1 G80A 多态性主要涉及的毒性反应是白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少口腔粘膜炎、肝毒性、胃肠道毒性、骨髓抑制、皮疹、药物热、肾功能损伤、血细胞减少、粒缺合并感染，在不良反应的发生率中，骨髓抑制约为 61.3%，胃肠道反应约为 51.9%，感染约为 38.1%，肝损伤约为 41.3%，粘膜炎约为 15.6%，神经系统毒性约为 15.0%，皮疹约为 6.9%[26]。结合本研究所总结的毒性反应类型，经初步的筛选和评估，将有定量评价意义的毒性反应类型确定为结局指标，分别有口腔粘膜炎、肝毒性、胃肠道毒性反应和骨髓抑制，毒性反应总结见表 3、表 4 和表 5。
3 讨论
ALL 是一种血液恶性肿瘤，由骨髓、髓外部位的淋巴祖细胞分化受损、增殖和聚集而引起。80%的病例发生在儿童，20%发生在成人，该疾病的治疗方式有化疗、靶向治疗、生物免疫治疗和造血干细胞移植等，但以系统化疗为主。成人和儿童 ALL 化疗手段类似，包括诱导、巩固和长期维持治疗三个阶段。首先给予诱导治疗的目的是恢复正常的造血功能，治疗 4-6 周，95%以上的病例能够得到完全缓解，随后开始使用巩固治疗根除残留的白血病细胞，结束后给予诱导疗法类似的联合治疗，称为再诱导或延迟强化治疗，最后一个阶段是维持治疗[48]。HD-MTX 是全身巩固化疗的有效措施，它是一种叶酸抑制剂，HD-MTX 发挥细胞毒性作用主要是由 MTX 及其中间活性代谢MTX-PG 发挥作用，与常规剂量相比，高剂量可使 ALL 患者体内浓度增加，进而使MTX-PG 聚集量增加，疗效也增加，但毒性反应的发生率和严重程度随之增加，主要表现为骨髓抑制、肝损伤、粘膜炎损伤（包括口腔和消化道粘膜）和肾功能损伤等，影响 ALL 患者耐受性和化疗进程，严重者可导致死亡[49]。
尽管有许多研究已经分析了 MTHFR、SLC19A1 多态性及其与 MTX 诱导毒性反应之间的关系，但无法得出明确的结论。有学者评估了 MTHFR 多态性与 ALL 患者 MTX化疗时诱导毒性之间的相关性，结果是矛盾的。早在 Lopez-Lopez E 的 meta 分析中报道[50]，儿童 ALL 患者 MTHFR C677T 和 A1298C 与 MTX 化疗毒性之间无相关性，另有 meta 分析研究结果显示[51]，MTHFR C677T 位点突变 TT 基因型与 MTX 化疗发生贫血、骨髓抑制、胃肠道毒性反应和皮疹的发生风险增加相关，A1298A 位点突变 AC 和CC 基因型与总体毒性的发生相关。对于 SLC19A1 G80A 位点在 Hai-Rong He 等人[52]的研究结果中显示在 ALL 患者 MTX 化疗产生的血液毒性、胃肠道毒性反应、肝毒性与SLC19A1 G80A 多态性之间无任何相关性。最近有一项前瞻性研究得出不一致的结论，基因型 GA 与 GG 相比，ALL 患者化疗产生肝毒性的风险升高（OR:5.022,95%CI:0.995-25.340,P<0.05）[53]，这些研究之间是矛盾的，因此有必要进行荟萃分析，以评估其间的相关性。在整理数据分析后，我们证明 MTHFR 、SLC19A1 多态性与 MTX 诱导的毒性风险之间具有一定相关性。
4 结论
本研究结果表明：（1）MTHFR C677T 基因多态性与不同年龄阶段 ALL 患者MTX 化疗发生肝毒性风险相关；（2）MTHFR C677T 基因多态性与 ALL 患者 MTX 化疗产生胃肠道毒性反应风险相关；（3）SLC19A1 G80A 基因多态性与不同人种 ALL患者 MTX 化疗肝毒性风险发生相关，但是由于本次 meta 分析纳入文献较少，样本量小以及研究的异质性，未来需要更大规模的前瞻性研究与更严格的研究设计来进一步验证这些结论。
参考文献（略）
