引言
2 研究现状
病毒性肺炎大多发生于冬春季节，可暴发或散发流行，被卫生部列为全国重点防治的儿科四病之一，病毒性肺炎尚无特效抗病毒药物，西医治疗较为棘手且疗效欠佳、副作用较多、价格昂贵等诸多因素而使用受限。该处方在临床上大量应用，但缺乏系统性的临床前药学研究。
肺毒清（FDQ）由木蝴蝶、栀子、苦参按照比列为 1:3:2 配伍而成，木蝴蝶性味苦、甘，凉入肺、肝、胃经，有止咳、利咽及清肺等功效，主要用于治疗肺热咳嗽；栀子性性苦寒，可以达到泻火除烦、清热解毒的功效，也可除三焦热邪；苦参味苦性寒,能清热燥湿,共奏清热润肺火，退热、除烦之功。FDQ 在临床主要对病毒性肺炎引起的发热、咳嗽及烦燥不安具有较好的疗效。在现代药理研究中，木蝴蝶中的有效成分黄芩苷对炎症有明显地治疗作用[2]。栀子在清热泻火，凉血解毒上功效较佳，相关药理研究结果表明，栀子中含有大量的环烯醚萜类化合物以及黄酮和有机酸等成分，具有一定的抗炎、解热、镇痛、抗氧化等药理作用[3]。苦参具有清热燥湿、抗菌杀虫的功效，其含有多种有效成分，抗炎作用明显[4]，其中苦参中含有一种名苦参碱的生物碱，具有抗菌、抗炎、抗病毒、免疫调节等生物活性。据报道[5]，苦参碱对新型冠状病毒肺炎具有较好临床效果。相关药效试验结果表明本品对流感病毒甲 3 型(A3)，副流感病毒 1 型(HVJ)有一定抑制作用[6]。同时体内药效试验表明，FDQ 能极显著(P<0.01)抑制二甲苯致小鼠发炎；能极显著(P<0.1)抑制醋酸致小鼠扭体次数，能极显著(P<0.01)抑制 2,4-二硝基酚致大鼠热高剂量对流感病毒感染小鼠引起的肺炎有一定的抑制作用，高、中剂量组小鼠体重增加、肺重量指数值降低明显，多次试验表明本方解热起效迅速，作用可靠是其最大的特点[7]。课题组确立了 FDQ 提取工艺方法；在此基础上继续对 FDQ 颗粒的成型工艺进行研究，对药材的提取方法、栀子纯化工艺、浓缩、干燥及矫味剂等辅料进行了工艺考察[8,9]。
药学概论论文
第三章 潜在活性成分组合物（AIC）药效验证研究
1 实验材料
SPF 级昆明种小鼠，雌雄各半，SD 大鼠，180-200 g 雌雄各半，合格证号 SCXK（川）2015-030，均购自成都达硕科技有限公司。
BS-6KH 电子秤，上海友声衡器有限公司；DZTW 型电子调温电热套，天津工业实验室仪器有限公司；SHB-III 循环水式多用真空泵，郑州杜甫仪器厂；FA2004 分析电子天平，上海良平仪器仪表有限公司；101-1-S 型电热鼓风干燥箱，成都雅源科技有限公司；wters2695 高效液相色谱仪，美国沃特世。
木蝴蝶（批号 20190730）、栀子（批号 20180102）、苦参（批号 20190730）均购自北京同仁堂，经成都大学刘涛研究员鉴定，分别为紫葳科植物木蝴蝶 Oroxylum indicum（L.）Vent.的干燥成熟种子、茜草科植物栀子 Gardenia jasminoides Ellis 的干燥成熟果实、豆科植物苦参 Sophora flavcens Ait 的干燥根且均符合《中国药典》2020 版一部相关项下要求。
槲皮素（批号 100081-299406 HPLC≥98%），中国药品生物制品检定所；山奈酚（批号 wkq19011609 HPLC≥98%），四川省维克奇生物科技有限公司；苦参碱（批号 519-02-8HPLC≥98%），成都植标化纯生物技术有限公司；芦荟大黄素（批号 wkq19040302HPLC≥98% ）， 四 川 省 维 克 奇 生 物 科 技 有 限 公 司 ； 鞣 花 酸 （ 批 号 wkq19010702HPLC≥98%），四川省维克奇生物科技有限公司；千层质素 A（批号 wkq19022608HPLC≥98%），四川省维克奇生物科技有限公司；刺芒柄花素（批号 wkq19013002HPLC≥98%），四川省维克奇生物科技有限公司；槲皮素提取物（批号 19072701），西安荣甄生物科技有限公司；FDQ 水提取物（FDQW 批号 20190926），自制；FDQ 醇提取物（FDQA 批号（20190926），自制；刺芒柄花素、苦参碱（批号 CMBH190714KSJ190822），西安瑞林生物科技有限公司；芦荟大黄素（批号 RL20190912），西安瑞林生物科技有限公司；山奈酚（批号 19081801），西安荣甄生物科技有限公司；磷酸可待因（CP 批号 20180433），青海制药厂有限公司；阿司匹林泡腾片（批号 1903009），阿斯利康制药有限公司；连花清瘟胶囊（LHQW-C 批号 A1811006），石家庄以岭药业股份有限公司；盐酸溴己新（BH 批号 20190322），浙江万邦药业股份有限公司；急支糖浆（EBS 批号 18110256）太极集团重庆涪陵制药厂有限公司；95%乙醇（批号2019061301 含量≥95%），成都市科龙化学品有限公司。
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第五章 ND片剂中间体及成品质量标准研究
1 实验材料与仪器
槲皮素（批号 100081-299406 HPLC≥98%），中国药品生物制品检定所；山奈酚（批号 wkq19011609 HPLC≥98%），四川省维克奇生物科技有限公司；苦参碱（批号 519-02-8HPLC≥98%），成都植标化纯生物技术有限公司；芦荟大黄素（批号 wkq19040302HPLC≥98%），四川省维克奇生物科技有限公司；刺芒柄花素（批号 wkq19013002HPLC≥98%），四川省维克奇生物科技有限公司；ND 颗粒（批号 20200628），自制；甲醇、乙腈色谱纯，Sigma-Aldrich 公司贸易有限公司；甲醇、磷酸（分析纯），成都市科隆化学品有限公司。
TU-1810 型紫外可见分光光度计；PS-40 超声波清洗器，深圳得康清洗设备有限公司；北京普析通用仪器有限责任公司；FA2004 型电子分析天平，精度为 0.1 mg，上海良平仪器仪表有限公司；DSH-10A 型电子水分测定仪，邦西仪器科技有限公司；SQP型电子分析天平，精度为 0.01 mg，赛多利斯科学仪器有限公司；KQ-100E 型超声波清洗器，昆山市超声仪器有限公司； ZRS-8GD 溶出试验仪，天津市天大天发科技有限公司；SHZ-D（III）循环水式多用真空泵，成都康宇科技有限公司； 101-1-S 型电热鼓风干燥箱，成都雅源科技有限公司；高效液相色谱仪器 ichrom P5100，大连依利特分析仪器有限公司；wters2695 高效液相色谱仪，美国沃特世；片剂四用测定仪 SY-2D，上海黄海药检仪器有限公司。
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2 方法与结果
2.1 ND 颗粒质量标准研究
2.1.1 ND 颗粒的制备
取活性成分组合物，与乳糖及糊精按照 1:1.25:2 混合 10 min，加入占原料及乳糖比例的 20 %量的 70 %乙醇制软材，过 14 目筛制备湿颗粒，于 60 ℃常压干燥 20 min 后 16目筛整粒即得颗粒。
2.1.2 ND 颗粒性状
取 ND 颗粒适量，观察，本品为橙黄色到橙红色颗粒，气微香，味苦。
2.1.3 粒度
取 10 批 ND 颗粒，按照《中国药典》2020 版四部中 0982 粒度和粒度分布测定法中的第二法双筛分法测定，结果见表 5.1，粒度范围为 1.08 %-5.00 %，因此拟规定 ND 颗粒不能过一号筛能过五号筛的颗粒总和不得超过 6.0 %。
2.1.4 水分
取 10 批 ND 颗粒，按照《中国药典》2020 版四部水分测定法（通则 0832）测定，结果见表 5.1，水分范围为 3.11-6.21 %，因此拟规定 ND 颗粒水分不应高于 6.5%。
2.1.5 干燥失重
取 10 批 ND 颗粒，测定干燥失重值，结果见表 5.1，干燥失重范围为 4.81%-6.00 %，因此拟规定 ND 颗粒干燥失重不得超过 7.2 %。
表 5.1 10 批 ND 颗粒质量检查结果
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结论
本研究以临床经验方肺毒清为基础，按照组分中药研究的思路，应用网络药理学对FDQ 复方中有效成分进行筛选，并将筛选得到成分与靶标进行分子对接验证，在此基础上进行成分还原，对筛选活性成分组合采用整体动物药效验证，将活性成分组合物 AIC作为组分中药开发成新的制剂，进行 ND 片的部分临床前药学研究工作。以颗粒成型率及其关键物理质量参数（吸湿率、休止角和卡尔系数等）为指标，对 ND 片中间体颗粒的制备工艺处方进行了研究，确定以乳糖、糊精为填充剂，70 %的乙醇作为黏合剂制备颗粒。在此基础上，完成了 ND 片的制备工艺研究和质量标准研究，并以苦参碱为代表，对其入血成分进行药代研究。并进行了体内药代动力学研究，结论如下：
1. 确定了 FDQ 复方的有效成分群为：槲皮素、山奈酚、刺芒柄花素、芦荟大黄素、苦参碱，其在 FDQ 复方中的含量比例依次为：0.41 ％，0.01 ％，1.0 ％，0.03 ％和 0.07 ％（w / w），按比例组合成活性成分组合物 AIC。结合 FDQ 复方日服用量为 18 g 生药，AIC 的日服用量约为 210 mg。
2. 确定了 ND 片中间体颗粒的制备工艺为：称取 AIC 原料药粉末、乳糖和糊精（mAIC：m 乳糖：m 糊精=1:1.25:2），混合 15 min，使其混合均匀；加入 70 %乙醇，制软材，过 14 目筛制粒，60 ℃烘干，16 目筛整粒，即得。
3. 确定了 ND 片的制剂工艺为：取原料 AIC 粉末 250 g（槲皮素 9 g、山奈酚 2.5 g、刺芒柄花素 14.25 g、芦荟大黄素 5.75 g、苦参碱 218.5 g）、乳糖 312 g，糊精 500 g，等量递加，混合 15 min，使其混合均匀；加入 70 %乙醇，制软材，过 14 目筛制粒，60 ℃烘干，整粒。加入 31.86 g 交联羧甲纤维素钠、5.5 g 硬脂酸镁，混匀，压片（1000 片）。
4. 建立了 ND 片中间体颗粒的质量标准：物理指纹谱（相似度 0.945～0.996，拟定应大于0.900；可压缩性控制参数需满足IPP≥4，IGC≥4）、UV-Vis指纹图谱（相似度0.942～0.974，拟定应大于 0.900）、一测多评的 HPLC 含量测定方法准确可行、近红外定量测定模型较准确。
参考文献（略）
