材料与方法
文献综述
早在 20 世纪 60 年代，美国就率先创建了抗凝门诊 (Anticoagulation Clinic,AC) 以服务广大人民群众[7]。经过数十载的摸索与发展，以临床药师 (ClinicalPharmacists) 为主导的抗凝管理服务 (Anticoagulation Management Service, AMS)已取得了丰硕的成果[8]。日趋完善的 AC 模式被迅速推广至全球范围内各个国家与地区，其中以澳大利亚、加拿大、新西兰、法国等最为代表，该模式的成功也再次验证了临床药师在改善患者临床疗效、疾病愈后以及用药安全性等方面发挥着至关重要的作用[9-10]。但就我国华法林抗凝治疗现状而言，仍旧存在 INR 达标率低、规范性差等实际问题。田新利[11]等研究表明，接受华法林抗凝治疗的患者其 INR<1.8 的人数比例高达 60%以上，致使超过 76%的服药患者抗凝质量均未达标 (TTR 值<40%)，极大地影响着个人、家庭乃至社会的发展。基于上述情况，2013 年中华医学会心血管病学分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制订了《华法林抗凝治疗的中国专家共识》以规范该抗凝药物的临床应用[12]。随后，国内几家大型三甲医院也相继开展了由临床药师参与的 AMS 的工作，全国首家 AC 于南京鼓楼医院率先建立，并以心胸外科作为试点科室进行药学服务(Pharmaceutical Care, PC)。该模式下患者不良反应明显减少，INR 达标率显著升高，得到了医护工作者的广泛认可与好评[13]。此外，北京天坛医院、中国医学阜外医院等综合医院也逐渐向 AMS 迈进。
临床药学论文
3 观察指标
3.1 CYP2C9 和 VKORC1 基因多态性
观察 62 例干预组患者 CYP2C9 和 VKORC1 基因多态性的分布情况，并根据Hardy-Weinberg 遗传平衡定律[38] (Hardy-Weinberg equilibrium, HWE)，验证该研究人群是否具有群体代表性。假定野生型等位基因 A 与突变型等位基因 B 的频率分别为 p 与 q，且 p+q=1。按照相关数学公式 (p+q)2=1，可归纳整理出 p2+2pq+q2=1。将各基因型所对应的基因频率 (AA=p2、AB=2pq、BB=q2) 乘以总人数，得到期望数值。进而通过χ2 检验判定各基因型实际频数与理论频数间有无统计学差异。若 P>0.05，认为符合Hardy-Weinberg 遗传平衡定律，反之则异然[39]。
根据国内外相关文献指南以及临床实际情况[12, 30-34]，设计出“华法林抗凝知识问卷调查表”，以便评估两组患者对抗凝知识的了解程度。该调查问卷共设置了12 道题目，其中1、2 题是对患者受教育程度和职业的调查，并不计入总分的统计，仅作为后续的分析参考。余下 10 题，回答正确，记 1 分；回答错误，记 0 分；当得分<6 分时为不及格；当 6 分≦得分<8 分为良好；仅有当得分≥ 8 分时才可被认定为优秀。
对比分析两组患者以下临床指标：(1) 平均住院时间；(2) 住院期间与出院后 INR 的平均监测次数；(3) 不同时间点 INR 的变化情况以及达标情况等。并参照 《华法林抗凝治疗的中国专家共识 (2013 版)》[12]与《华法林抗凝治疗临床药师指导手册》[30]确定 INR的目标范围，建议 AF、PE、CI、DVT 以及 AVR 术后的患者维持目标值在 2.0~3.0 之间，并将 2.5~3.5 作为 MVR 术后人群的抗凝标准。同时，使用 HKU AF CAL 软件[40](University of Hong Kong and Heartisans Limite, 2015) 对 TTR 值进行求算，以评估两组患者华法林的抗凝质量。(通过查阅相关文献[41-43]，本研究将 TTR<58%设定为抗凝质量较差；58%≦TTR<70% 为抗凝质量一般；TTR>70%为抗凝质量最佳。)
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实验结果
1 一般临床资料
本研究共纳入了 127 例使用华法林抗凝治疗的患者，其中干预组 62 例，对照组 65 例。干预组中男性患者 32 例，占比 51.61%，平均年龄为 (61.10±12.69) 岁；对照组中男性患者 34 例，占比 52.31%，平均年龄为 (67.12±10.81) 岁。统计结果显示：对照组平均年龄明显高于干预组 (P<0.05)，两组间性别、BMI 值、文化程度、合并用药以及抗凝适应症分布情况等相关临床资料并无明显差异性(P>0.05)。详见表 1。
表 2.1 两组抗凝治疗患者一般临床资料比较
2 基因检测结果
2.1 基因分型结果
2.1.1 CYP2C9 1075A>C（rs1057910）
2.1.1.1 电泳结果
图 2.1 CYP2C9 基因 rs1057910 位点 PCR 扩增电泳图
根据国际华法林药物遗传学协会 (The Internation Warfarin PharmacogeneticsConsortium, IWPC) 计算公式[45]结合患者年龄、身高、体重、种族、CYP2C9(1075A>C) 和 VKORC1 (1639 G>A) 基因型等临床信息计算出华法林的推荐剂量。其中携带 CYP2C9 (1075A>C) *1/*1 基因型的患者所需华法林的剂量(3.42±0.93 mg/d, n=58) 明显高于携带*1/*3 基因型的患者 (1.92±0.67 mg/d, n=4)，两组间差异具有统计学意义(P<0.05)。但对于 VKORC1 (1639 G>A) 基因来说，携带 AA 基因型患者的推荐剂量 (2.95±0.78 mg/d, n=45) 却显著低于携带 AG、GG 基因型的患者 (4.06±0.65 mg/d, n=14)、(5.40±0.50 mg/d, n=3)。组间比较亦存在明显差异性 (P<0.05)。
........................结论
本研究以临床药学服务为切入点，采用药物基因检测与抗凝治疗服务相结合的模式，对口服华法林的抗凝治疗者实施全程化系统性的用药监护。并将药学查房、用药宣教、药物咨询、不良反应监测以及院外随访等一系列药学服务贯穿于整个抗凝治疗过程中。该管理模式可有效的改善患者对抗凝知识的了解情况，显著的提高患者抗凝治疗的有效性及依从性，降低不良事件的发生风险。因此，临床药师参与华法林抗凝治疗对促进该药临床合理规范化的使用具有重要影响。
参考文献（略）
