本文是药学论文，因此，临床药师参与华法林抗凝治疗对促进该药临床合理规范化的使用具有重要影响。使用药物基因组学来优化抗凝治疗的有效性及安全性越来越引起人们的关注。将临床信息与药物遗传学结合到抗凝治疗过程中成为了目前研究的新方向。华法林相关基因检测可缩短达到稳定INR范围所需的时间，避免出血或脑卒中复发等不良事件的发生，为临床实践提供进一步合理化用药参考。尽管目前是否推行华法林基因检测以指导给药还存在争议，但随着抗凝治疗不断朝着个体化医学的方向发展，华法林基因检测必然会成为未来临床上的治疗趋势。相信不久的将来，真正量身定制式抗凝治疗方案会得以实现，在临床实践中更安全、有效地发挥其疗效。综上所述，本研究将以临床药学服务为切入点，采用药物基因检测与抗凝治疗服务相结合的模式，对口服华法林的抗凝治疗者实施全程化系统性的用药监护。并将药学查房、用药宣教、药物咨询、不良反应监测以及院外随访等一系列药学服务贯穿于整个抗凝治疗过程中。
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前言
近年来，随着医学的不断进步以及药物基因组学(Pharmacogenomics)的日益完善，基础医学对于药物代谢的探索一步步走向精准化，越来越多的药物代谢机制可以通过基因组学进行阐述[19]。临床实践研究结果表明[20]：华法林相关蛋白多态性与其个体间剂量差异、抗凝疗效以及不良反应发生情况关系密切。将临床信息与药物遗传学信息结合到抗凝治疗过程中已成为目前研究的新兴领域[21]。迄今为止，人类共发现了30余种可影响华法林药动学与药效学的相关基因，其中CYP2C9与VKORC1基因多态性(geneticpolymorphism)是影响华法林量效关系最主要的遗传因素[22-24]。2007年8月，美国食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)宣布对华法林药品使用说明书进行修订，并于2010年添加了根据基因分型选择华法林初始剂量的简明剂量推荐表，以强调CYP2C9与VKORC1基因序列多态性对华法林剂量影响的重要性[25]。但到目前为止，基因检测指导华法林精准化用药在临床实践中仍未得到充分的使用。临床药师通过基因检测指导患者个体化用药也逐渐成为精准医学中的重要角色。故需进一步展开研究以验证其中的关联性，旨在为患者提供更好的药学服务。通过对比分析干预组与对照组相关临床结局，探讨药学服务对其抗凝知晓度、抗凝疗效、抗凝安全性及依从性的影响，为进一步指导临床精准合理化用药提供参考。(研究技术路线见图1)。近期，又有学者对比了IWPC[41]和Huang等[42]几种预测模型，发现IWPC预测模型对我国患者人群有较好的预测作用，对提高华法林抗凝治疗的安全性和有效性具有潜在的临床意义[44]。
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材料与方法
1研究对象
本研究由昆明市某两家三级甲等医院共同参与完成，以2019年7月~2020年12月住院期间首次服用华法林或入院后首次INR值<1.5且出院后持续抗凝治疗超过3个月的127例患者为研究对象。该研究已得到伦理委员会的批准，所有患者及家属均知情同意。该式中：n为每组所需的样本含量，一般情况下各组样本量均等。当第一类错误概率α=0.05，第二类错误概率β=0.1时，通过查阅正态分布分位数表我们可知Uα(0.05)=1.65,Uβ(0.1)=1.28；随后以前期研究结果作为参考进行预测[29]，观察组抗凝有效率为47.5%，对照组抗凝有效率为19.7%，因此P1=47.5%，P0=19.7%，将上述两值代入到P=(P1+P0)/2×100%公式中，得出P=33.6%，进一步对n值进行求算，并增加10%的退出率以估计最终样本数量。计算结果显示，每组各需54例患者进行抗凝治疗，共计108例。本课题中我们共纳入127例研究对象，样本量较为充足。本研究初步对比了两组患者住院与随访期间抗凝并发症的发生情况，并以此作为华法林临床治疗安全性的评价指标。调查结果显示：干预组患者在住院期间不良事件的总发生率显著低于对照组,组间比较具有显著差异性(9.68%vs.24.62%，P<0.05)。但值得我们注意的是，在此期间干预组中并未出现严重不良事件，而对照组则出现了2例严重出血事件，其中全身多发出血1例(INR值=8.15)、颅内出血1例(INR值=4.22)，医生对其进行输注血浆后症状有所改善。究其原因可能与患者年龄较大，依从性较差密切相关。另外，由于干预组患者接受过系统性用药健康指导，故其在院外随访期间相关不良事件发生率也显著低于对照组患者,差异亦具有统计学意义(11.29%vs.26.15%，P<0.05)。
两组患者出院后抗凝依从性评分的比较
2研究方法
按照纳排标准的设定，该前瞻性研究共纳入了134例患者进行华法林抗凝治疗。但因自动换药(2例)和随访失联(5例)等因素的影响，其中7例患者的相关临床资料被剔除在外。因此，本课题最终符合入组要求的研究对象为127例，即对照组65例、干预组62例。对照组采用传统给药方式，由医生负责该组病例抗凝治疗方案的制定与实施，临床药师将不予提供任何药学服务。而干预组则采取基因检测的给药方式，由临床药师参与到整个抗凝质量管理的过程中，并根据相关文献指南对其进行规范化用药教育、个体化药学监护以及全程化用药咨询，随时随地为患者解答在服药方面所产生的问题。两组研究对象在出院后定期进行院外随访(1个月、2个月、3个月)。两组患者随访时间点分别设定在出院后1个月、2个月和3个月时，采取打电话的方式进行沟通联系。详细记录患者执行医嘱情况、INR的监测情况以及不良反应发生情况。对于干预组的研究群体需着重强调规律复查INR的必要性以及自我监护的重要性。指导患者清淡饮食，尽量避免如菠菜、蛋黄、番茄、芒果等富含维生素K的食物摄入，培养科学的饮食习惯[36]。并依据司在霞等[37]研究学者修订的Morisky华法林用药依从性量表(The8-itemMoriskyMedicationAdherenceScale,MMAS-8)，评估患者华法林抗凝用药依从性(详见附表3)。旨在提供更为优质的药学服务。
华法林的作用机制
药学服务对服用华法林抗凝治疗者疗效的影响.........................23
1住院期间抗凝疗效的比较...................................................23
2随访期间抗凝疗效的比较...................................................24
3两组患者不同时间点INR值的变化情况...........................24
4两组患者抗凝治疗质量的比较...........................................26
5药学服务对服用华法林抗凝治疗者安全性的影响....................26
6药学服务对服用华法林抗凝治疗者依从性的影响....................27
讨论............................................................................................................28
1CYP2C9与VKORC1基因多态性对华法林抗凝治疗者的影响.....28
2药学服务对服用华法林抗凝治疗者知晓度的影响....................29
3药学服务对服用华法林抗凝治疗者疗效的影响.........................30
4药学服务对服用华法林抗凝治疗者安全性的影响....................31
5药学服务对服用华法林抗凝治疗者依从性的影响....................31
6本研究的局限性.............................................................................32
结论............................................................................................................32
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讨论
1CYP2C9与VKORC1基因多态性对华法林抗凝治疗者的影响
在临床实践中，华法林的抗凝治疗十分复杂，需保持服药剂量处于有效血药浓度范围内才能达到预期的治疗效果。当抗凝强度过高或过低时，其不良事件的发生风险均会随之增加[61]。一项荟萃分析研究结果表明[62]：与常规监管模式相比，由临床药师为主导的抗凝管理服务，其总出血事件与轻微出血事件均显著降低，且血栓再形成等并发症的发生风险也得以改善。因此，在抗凝治疗过程中构建一个全方位、高质量的监护管理体系，以保障华法林临床用药的合理性与安全性显得尤为关键。由此可见，华法林相关出血事件与INR值的升高具有明显的相关性，保持该凝血指标处于目标范围内对抗凝治疗者而言至关重要。一项包含97例患者的RCT研究指出[63]：药物不良事件的发生风险与患者对华法林抗凝知识的了解程度以及用药依从性关系密切。临床药师通过对患者进行规范化用药教育、个体化用药监护以及全程化用药咨询可有效的提升抗凝治疗质量，进而减少抗凝并发症的发生率，保障用药安全。此外，我们还考虑到了诸如性别、年龄、BMI值、合并用药、吸烟饮酒史等非遗传因素对其抗凝疗效的影响。通过对比分析两组患者一般临床资料发现：干预组与对照组除年龄外(61.10±12.69vs.67.12±10.81，P<0.05)，其他资料均无统计学差异(P>0.05)。既往的研究显示[55,56]，患者对华法林剂量的需求与年龄存在显著的相关性，且随着年龄的增长，所需华法林的维持剂量逐渐降低，出血等不良反应的发生风险明显升高。由此可见，年龄也是影响华法林量效关系的重要因素之一。
2药学服务对服用华法林抗凝治疗者知晓度的影响
值得我们注意的是：两组患者在服药次数以及服药剂量方面，其掌握程度均较为良好。但就“服药期间需定期监测哪项凝血指标”这一问题而言，对照组的研究对象对此表示并不是特别的清楚，且在过服与漏服问题的处理上也较为模糊。多数患者均未能时刻警惕不良事件的发生，仅少数人群对合并用药的影响比较了解。相比之下，干预组患者在入院初期便接受了系统性的健康宣教，故对上述所提及到的知识点基本可以完全掌握。由此说明，完善的PC是提升抗凝质量的关键，在合理用药方面发挥着不可替代的作用。根据患者抗凝治疗期间历次INR监测值以及监测时间，进行TTR的计算，是现阶段评估其抗凝治疗质量最为常见的方式之一。本研究将采用HKUAFCAL软件对其进行监护，结果显示：62例干预组患者平均TTR值为56.08±24.99，相比对照组(43.13±27.45)而言，抗凝质量更优，差异具有统计学意义(P<0.05)。国外学者Harper等[60]研究指出：由药师负责管理的患者其TTR水平可达到75.1%，显著高于医生监管的患者64.7%(P<0.0001)。而国内学者都丽萍等[40]也在后续的研究中得出了类似的结论。由此可见，临床药师在改善患者临床疗效、疾病愈后以及用药安全性等方面具有着不可替代的地位。通过对患者进行全程化PC可有效提升其抗凝治疗质量，降低不良事件的发生风险，最大程度上保障华法林临床用药的合理安全性。
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结论
过去的20年，药物基因组学在遗传领域取得了飞跃的进步。大量研究结果已经证实，华法林相关基因多态性是影响其治疗剂量的主要因素之一。2007年8月，美国食品药品监督管理局(foodanddrugadministration，FDA)修改了华法林的药品说明书，添加了药物遗传学信息，以反映CYP2C9/VKORC1基因多态性对剂量要求的潜在影响，推荐携带CYP2C9*2/*3或VKORC1-1639G>A等位基因的患者可采用较低的起始剂量。然而，上述更新并没有提供任何具体的遗传学相关的推荐剂量，引起了许多医师的热议与争论。因此，2010年1月FDA进一步修订了标签，添加了根据基因分型选择华法林初始剂量的简明剂量推荐表(见表1)，也再次强调了基因多态性对于华法林剂量影响的重要性[40]。目前，国内外对于华法林稳定剂量预测模型的研究较多，比较经典的有国际华法林遗传药理学协会(internationalwarfarinpharmacogeneticsconsortium，IWPC)构建的适用于美国人群和欧洲人群的模型[41]以及Huang等[42]构建的适用于我国人群的模型。IWPC提出的华法林预测模型研究，共纳入了来自四大洲多个种族的4043例患者，是迄今为止有关华法林预测模型样本量最大的研究。但由于国内外人种、体质、地区等均存在较大差异，故能否适合于我国人群尚不可知。为此，国内许多学者进行了探索。刘俊等[43]对比分析了IWPC预测模型，认为IWPC对我国汉族人群华法林稳定剂量的预测效果有限。随后，Huang等[42]提出了适合我国人群的预测模型，表明该模型可准确预测出>60%的汉族患者华法林稳定剂量。总之，到目前为止，我国对于华法林稳定剂量的预测模型尚缺乏统一观点，因此，期待未来国内学者可以提出最适合我国人群的华法林预测
模型，为患者带来福音。
参考文献（略）
模型，为患者带来福音。
参考文献（略）
