本文是药学论文，低氧造成机体红细胞增多血压增高(EPO含量增高)、血管内皮功能失调(VEGF含量增高)、激活RAAS系统引起水钠潴留(AGT含量增高)，氧化应激反应加强引起机体发生炎症反应(CRP含量增高)，释放炎症因子造成组织细胞损伤。低氧还可能会引起机体血脂异常(Apo-AⅠ和Apo-E含量下降)，血脂异常不仅造成血阻增大，还会间接的会加强炎症反应。酸枣提取物通过调节这些血液因子，调节血管内皮功能、抑制炎症反应并调节脂类代谢并降低模型大鼠肺动脉压。2.在电镜下可见，模型大鼠的肺动脉、肺脏、心脏、脑、肝脏和肾脏组织因为红细胞增多、内皮细胞损伤、水钠潴留、炎症反应造成的不同程度的出血、增生肥厚、水肿以及炎症浸润等多组织脏器损伤。通过酸枣提取物干预后，模型大鼠多脏器均得到不同程度的改善。HAPH是居住在高海拔地区人群高发的疾病之一，但具体治疗机制尚不清楚，低氧始终是氧化应激重要因素，而肺动脉压增高主要与肺血管收缩和重塑有关。由于在高海拔地区的人员活动日益增多，相关高原病机制的研究和治疗药的物研究也逐渐增多。进一步阐明这种疾病的理生病理改变，可以更好地理解疾病的发病机制，成为新的治疗目标和治疗方法。西医治疗药物在持续研究中，而中医治疗药物也在逐渐深入展开，为治疗疾病提供更全面的理论基础。
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前言
目前，HAPH最有效治疗措施是将患者从高原地区转移到平原地区，对于仍在高原地区的患者治疗的方法主要为支持疗法(如氧疗、利尿剂和正性肌力药等)与血管靶向治疗(如内皮素拮抗药、磷酸二酯酶抑制药和前列环素类似物等)[11]。现市面上治疗高原肺动脉高压的药物主要以西药为主中药为辅，西药代表药有乙酰唑胺、西地那非、波生坦、氨茶碱等[12]。而中医认为HAPH病变脏腑为肺、心、肝、肾，病变性质多为虚实夹杂，主要以抗缺氧、改善气血两虚等方面进行治疗，如川芎、丹参、龙胆草、柴胡、红景天等[13,14]。虽然，西药研究一直持续在进行中，但是，西药主要是针对性地治疗患者出现的病症，进而控制脏器病变恶化，个体化治疗复杂，治疗费用昂贵且预后效果差，严重影响患者在高原地区的继续劳作。而中药作为治疗药物的研究一直较少。全国有1.4亿人长期生活在高原地区，平均5%～10%的人群会有患高原病的风险[15]。由于人群活动范围移动和各种需求增加等，入驻高原人群的数量不断增加，对于生活高原地区的居民，怎样有效地预防机体高原缺氧现象的发生，以及病变后如何有效改善、缓解脏器损伤和提高患者生活质量尤为重要，所以寻找新的治疗药物使治疗方案简单化、降低治疗费用和加强机体预后效果是非常有必要。近些年，高原肺动脉高压中药药物研究逐渐深入展开，而中药具有多靶点、多途径、多通路的优点。
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研究内容
1酸枣提取物干预前后血清因子分析
经大鼠腹主动脉取血5mL，置于室温下6h，4℃低温下离心机以3000r/min转速离心20min，保留上清液，备用。均采用ELISA法对大鼠血清中CRP、EPO、VEGF、AGT、Apo-AⅠ及Apo-E的含量进行检测，严格按着相应试剂盒中的说明书进行操作。1.2.4.1CRP含量的测定方法(1)前处理：提前将试剂盒和待测血清样品从冰箱中取出，室温下溶解。标本稀释液按照稀释液︰蒸馏水=1︰10的稀释倍数进行稀释备用。溶解后的样本在加样前用蒸馏水稀释后的标本稀释液︰样品=20︰1的稀释倍数进行稀释备用。标准品液和洗涤液配置严格按照试剂盒中的说明书进行配置；(2)加样：在酶标板上确定标准品孔、样品孔和空白孔，相对应地各加入标准品和样品100L，将反应板充分混匀后放于培育箱中(37℃,40min)；(3)洗板：用洗涤液充分洗涤酶标板4~6次，用滤纸擦拭干净后拍干；(4)加工作液：除空白孔，依次加入：蒸馏水(50L)和抗体工作液(50L)，于培育箱中静置(37℃,20min)，洗板；加酶标抗体工作液(100L)，于培育箱中静置(37℃,10min)，洗板；加底物工作液(100L)，于培育箱中静置(暗处,37℃,15min)；(5)显色：加入显色剂(100L)，于培育箱中静置(暗处,26℃,20min)；(6)终止：加入终止液(100L)，终止反应(蓝色→黄色)；(7)测量：450nm测吸光度(OD)值。
2大鼠多脏器病理改变
CG大鼠肺动脉管壁结构正常，弹性纤维有序排列，内膜、中膜和外膜未见平滑肌增生、平滑肌纤维迁移，未见出血点等异常情况；MG大鼠肺动脉管壁结构紊乱，弹性纤维排列紊乱，中膜、内膜明显增生、肥厚，伴纤维素样渗出，中膜平滑肌纤维迁入到内膜使内膜增生，内膜肌化程度最明显，外膜结缔组织出现空洞，可见出血点；NE大鼠肺动脉管壁增生，弹性纤维排列不齐，内膜内皮细胞和中膜平滑肌纤维轻度肥厚，可见出血点；ZJM-AG大鼠肺动脉管壁轻度增生，弹性纤维较为有序排列，内膜和中膜平滑肌细胞轻度增生；ZJM-WG大鼠肺动脉壁增厚，弹性纤维排列不齐，肺动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生。如附录1所示。
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前言.......................................................................................................................................4
研究内容...............................................................................................................................6
1酸枣提取物干预前后血清因子分析.......................................................................6
2大鼠多脏器病理改变.............................................................................................14
3血清代谢差异物相关通路分析.............................................................................19
探讨..............................................................................27
小结.....................................................................................................................................33
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探讨
高原低氧环境会刺激机体产生氧化应激反应，机体体内大量的抗氧化物被消耗如超氧岐化酶、谷胱甘肽、过氧化氢酶等，以及促进ROS过量产生，使机体氧化和抗氧化系统失调。低氧又诱导ROS攻击细胞膜上的脂质体产生氧化应激反应。谷氨酸和谷氨酰胺是重要的抗氧化物质(谷胱甘肽和牛磺酸)的前体。牛磺酸在神经系统含量丰富，对神经系统有保护作用，有抗缺血缺氧、抗氧化应激和抗炎等作用[68]。谷氨酰胺可通过维持组织中谷胱甘肽的储备，保护机体组织细胞免受自由基损伤，提高机体抗氧化能力[69]。机体血氧饱和度降低，机体为了保证血液中的血氧饱和度，刺激HIF-1上调EPO，EPO可以促进血液中的红细胞增多，血红蛋白表达含量会增多。红细胞增多会增加血液黏滞度，导致血管阻力增大。血红蛋白是NO的清除剂，血红蛋白增多，大量NO被消耗。NO是调节血管张力和炎症的关键物质，而精氨酸参与NO的合成[70]。本实验中，与平原正常组相比，高原模型组大鼠血清中精氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺和牛磺酸含量升高，调节血管张力和抗氧化物质有关的氨基酸升高提示高原环境下机体受到氧化损伤。
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小结
运用代谢组学技术分析大鼠血清中代谢差异物，模型大鼠血清中调节血管张力、抗氧化物质和免疫调节有关的氨基酸(精氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、牛磺酸、糖蛋白和肌酸)升高，提示高原环境刺激机体产生氧化应激反应；模型大鼠血清中柠檬酸含量升高，三羧酸循环受阻，干扰能量代谢，进而影响到糖类代谢(乳酸、丙酮酸、α-葡萄糖和β-葡萄糖含量增高)、脂类代谢(脂质和乙酰乙酸含量增高、3-羟基丁酸含量下降)和氨基酸代谢(异亮氨酸含量增高、丙氨酸含量下降)。经过酸枣提取物干预后，通过升高模型大鼠血管张力、抗氧化物质和免疫调节有关的氨基酸抑制了氧化应激反应，调节糖、脂肪和氨基酸的产能途径改善了模型大鼠的能量供应。高原低氧环境引起机体氧化应激增强、内皮功能紊乱，炎症反应加强，造成肺动脉压升高，能量内稳态失衡、间接造成氨基酸代谢、糖类代谢和脂肪代谢紊乱，从而造成机体多脏器损伤，酸枣含有多种活性物质，通过调节相关血清指标和调节糖类、脂类、氨基酸代谢，从而降低氧化应激、调节代谢内稳态，降低肺动脉压、增强了机体的抗氧化能力，改善了高原肺动脉高压模型大鼠上述受损脏器。
参考文献（略）
参考文献（略）
