钙拮抗剂在心血管疾病中的不良反应

钙拮抗剂具有抑制Ca2 内流的作用，改变心肌，平滑肌的兴奋---收缩偶联过程，松弛血管平滑肌，减轻后负荷，降低血压。自七十年代钙拮抗剂作为血管扩张药物应用以来，被广泛应用于高血压和冠心病治疗。临床应用钙拮抗剂一般治疗量，患者常能耐受。其常见不良反应有外周水肿、便秘、头晕、面部潮红、头痛、皮疹及心悸等。以常用四种钙拮抗剂为例，其不良反应发生情况如下表： 维拉帕米 硫氮卓酮 硝苯啶 非洛地平 踝部水肿 便秘/头晕 或 面部潮红 头痛 心悸或心动过速 、 皮疹。
1. 外周水肿：见于各类钙拮抗剂，以二氢吡啶类发生率最高。常见于踝部，但亦可发生于手部。常静坐工作的病人容易发生外周水肿，晚间尤为明显。外周水肿与钙拮抗剂扩张血管作用有关。血管扩张致使组织毛细血管压力增高，从而加速血管内液体滤出、组织间液增加，导致外周水肿。
2. 便秘：常见于苯烷胺类钙拮抗剂如维拉帕米、甲氧维拉帕米，亦可见于硫氮卓酮。其发生程度与所用剂量成正相关，剂量越大，发生程度亦重。在连续长期使用过程可逐渐减轻。 3. 头痛与面部红肿：亦与血管扩张有关，一般均可耐受。在长期用药过程中，经血管自动调节机制，可逐渐消失。
4. 心动过速或心悸：常见于二氢吡啶类钙拮抗剂，系血管扩张所致的反射性心博加速的临床表现。临床应用较大剂量时易于发生。与b受体阻滞剂合用能控制该类不良反应。另外，大量应用钙拮抗剂，尤其经静脉途径给药时，其固有的负性频率作用，负性传导作用及负性肌力作用可引起心率减慢、房室传导延缓。血管外周阻力的过度降低还可导致低血压反应。 近年在临床使用过程中还发现，某些钙拮抗剂如维拉帕米Verapamil、硝苯吡啶Nifedipine和地尔硫卓Diltazem短期或长期治疗可能使血液动力学及临床预后恶化。
鉴于此，本文将钙拮抗剂在心血管疾病中的不良反应做一概述，以期引起临床使用中的注意。1.治疗心力衰竭 钙拮抗剂能扩张全身阻力血管，减轻后负荷，阻滞Ca2 内流入心肌细胞，减少细胞内钙负荷过重，保护已处于缺血状态的心肌。从该理论出发，钙拮抗剂在心力衰竭中治疗应是安全有效的。但Elkayam[1]等做随机、双盲、交叉的前瞻性研究，比较单用硝苯吡啶或与二硝酸异山梨醇酯（ISDN)合用或单用ISDN治疗慢性充血性心力衰竭的效果和安全性，结果提示用ISDN治疗相对稳定的心衰病人加用硝苯吡啶后心衰明显加重，38%病例需增加利尿剂量，32%病例因心衰加重提前中止研究。Packer[2]等研究硝苯吡啶20mg对左心功能不全的血液动力学效应，结果有55.2% (16人)血液动力学恶化，左右心室每博指数下降，平均右心房压升高，1年生存率仅为23%，而心衰未恶化的13人1年生存率为67%(P<0.05)，提示硝苯吡啶加重病人心衰程度。 不仅硝苯吡啶有此类报道，据Diltazem多中心的梗死后试验的亚群分析[3]显示，在心室射血分数〈0.40病人中，297例病人21%出现晚期充血性心力衰竭，安慰剂组326例仅12%(P<0.01)。研究结果提示地尔硫卓能加重原有充血性心力衰竭程度，其恶化的危险率与心室射血分数密切相关。另据MDPIT[4]试验，对心脏X影像显示有肺淤血的亚组病人进行分析，结果发现地尔硫卓治疗病人心衰有加重趋势，心脏病死率明显增加。 钙拮抗剂加重充血性心力衰竭的作用机制是什么?目前认为[5]主要是由于钙拮抗剂的负性肌力作用。其长期使用抑制心肌，使本已降低的心脏收缩功能进一步下降，血液动力学恶化。另外钙拮抗剂可增加血浆去甲肾上腺素和肾素的活性，激活内源性神经激素系统，尤其是肾素¾血管紧张素系统，引起血管紧张素II水平升高，产生缩血管反应和水钠潴留。这亦是造成心衰加重的重要因素。确切机制目前有待于进一步研究。