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前言
根据联合国世界卫生组织估计到 2030 年，全球围绝经期妇女人数将达 12亿以上，而我国围绝经期妇女人数居世界首位，目前已达 1.6 亿，并且我国女性围绝经期症状的发生率高达 60% ～ 80%[1]。而围绝经期综合征（PMS）最有效的治疗方法是激素替代治疗（HRT），HRT 对改善更年期症状非常有效，如潮热、盗汗、性交困难、性功能障碍和失眠，减少骨质疏松骨折的风险。自然绝经或卵巢早衰或手术行附件切除术的妇女都可接受性激素治疗以减轻症状。卵巢癌的终身风险是 1.3％，尽管我们对癌症基因组和靶向治疗进展的理解不断增长，但卵巢癌仍然是最致命的妇科恶性肿瘤，是妇科癌症相关死亡的最常见原因[2]。卵巢癌组织病理学分类繁多，可以来自三个不同的细胞类型：上皮细胞，生殖细胞和性索间质细胞。上皮性卵巢癌（EOC）是最常见的卵巢癌类型，约占 90％，组织学上，大多数（约 75％）的上皮性卵巢癌是浆液性的[3]，其他是子宫内膜样，透明细胞和粘液性组织学亚型。生殖细胞肿瘤（例如畸胎瘤）和性索间质肿瘤（例如颗粒细胞瘤）占其余类型的卵巢癌。边界性卵巢肿瘤是独立的实体，约占上皮性卵巢肿瘤的 10-20％，它们具有低的恶性潜能，并且在绝经前妇女（平均年龄 45 岁）中最常见[4]。目前多数研究资料是针对上皮性卵巢癌展开的，并未对卵巢癌的不同组织学类型区分对待，增添了临床采纳的局限性，但上皮性卵巢癌占多数，EOC 诊断的平均年龄为 51 岁，<20%的 EOC在绝经之前被诊断[5]。生殖细胞肿瘤又多数发生在 10 至 30 岁之间的女孩和年轻妇女，青春期前患者占 60~90%，与激素补充疗法的使用交集较小。卵巢癌的治疗处于一个重大变化的边缘，这将推动结果的改善。最近的发展强调一个多方面的方法是必要的，整合基因组学、亚型特异性维持治疗、靶向治疗、内分泌等，但手术的作用仍然是 OC 治疗的核心[6]。目前在甾体激素对卵巢的相关影响方面存在诸多疑点，故本文将对其进行综述。
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1 雌孕激素与卵巢癌关系的相关机制
1.1 发病机制
已经提出了关于卵巢癌病因的多个理论，但是该疾病发展的精确分子缺陷仍然是不明确的。卵巢癌主要起源于卵巢表面上皮和输卵管，其机制是复杂的。新的理论表明，不同亚型的卵巢肿瘤有不同的起源，如卵巢表面上皮与 I 型肿瘤相关，输卵管分泌上皮细胞与高级别浆液性卵巢癌相关[6, 7]，理解卵巢癌中各种细胞的起源等同于启示我们对卵巢癌发病机制的理解。现已提出一些模型来解释流行病学因素（如不孕、排卵等）是怎样导致卵巢癌的发生的。一个长期存在的假设是持续排卵假说，表明每月排卵增加细胞增殖和基因不稳定的可能，由此所诱导的卵巢表面上皮和相邻的输卵管上皮细胞的重复损伤和修复，这可能会导致肿瘤形成。另一个假说，称为“促性腺激素假说”，牵扯到促性腺激素过多的直接和间接刺激卵巢表面上皮细胞，导致其分化、增殖，并最终恶变。据报道，在用化学致癌物质 7,12-二甲基苯（a）蒽（DMBA）处理诱导卵巢癌的啮齿动物中加入促性腺激素导致病变严重程度增加，表明促性腺激素在肿瘤进展中起作用。在人类中，流行病学证据间接地支持这一假说，包括口服避孕药和多次分娩史的保护作用。大多数卵巢癌患者在绝经后阶段发病，有着高水平的 FSH 和 LH，这表明慢性高促性腺激素水平和卵巢癌发展之间的因果关系。最近还有研究认为盆腔的炎症参与卵巢癌发生。滑石的使用增加了卵巢癌的发生率，炎症如子宫内膜异位症和盆腔炎刺激卵巢癌。在相关的研究中，更高水平的炎症标记物（例如 IL-2，IL-4，IL-6，IL-12，和 IL-13）和卵巢癌风险增加相关（ORs：1.57，1.50，1.63，1.60 和 1.42；95％CIs：0.98-2.52，0.95-2.38，1.03-2.58，1.02-2.51 和 0.90-2.26）。最后一个观点是卵巢基质活跃论，颗粒细胞和卵泡膜细胞产生卵巢类固醇后，它们中大多数会凋亡，另有一些类固醇生成细胞保留在卵巢基质中，它们仍保留产生类固醇的能力，持续的类固醇产生刺激卵巢间质演变成卵巢肿瘤。最近的一些论文都集中在卵泡液中发现的炎症介导因素所诱导的损害[8]。所有这些假设的反复的主题是持续排卵的损害，这加强了排卵的重要性，但当每个假说生理上相互联系时也很难分离每个假设的影响。甾体激素水平改变的女性，比如 PCOS，以及服用口服避孕药的女性得到了来自促性腺激素水平降低和抑制排卵两方面的好处。卵巢癌发病的平均年龄是绝经后，63 岁左右，这时激素水平转移和排卵都停止了，因此，为什么更年期对疾病的发生如此重要仍然未知。毫无疑问，卵巢癌的发生是多因素的，其起始与进展通常被认为有一定水平的激素参与。
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1.2 雌激素与卵巢癌的相关性
众所周知，雌激素是与很多癌症相关的促有丝分裂因子，故其与卵巢癌的关系也引起关注。在细胞水平，雌激素的肿瘤促进作用有受体依赖性和非依赖性途径。受体依赖途径：雌激素与 ERα 结合导致雌激素反应基因转录激活，其作用于细胞分裂和分化的信号系统，这些基因中有原癌基因（如 c-fos，c-myc和 HER2 / neu），细胞周期调节细胞周期蛋白，生长因子等[9]。与膜结合的 G-蛋白偶联雌激素受体（GPER）结合活化第二信使系统，促进肿瘤生长。因此，GPER 赋予雌激素的快速非基因组效应。受体非依赖性方式：通过细胞色素 P450酶形成反应性代谢物可导致诱变性 DNA 加合物的产生。通过雌激素的代谢活化产生自由基引起突变，在输卵管和卵巢细胞的各种基因突变的积累将导致细胞的致瘤性转化[10]。关于卵巢癌中雌激素信号传导的重要性，还存在诸多问题需要回答。在动物实验中，Bai 等人报道了延长雌激素暴露对兔子卵巢形态的影响，发现卵巢上皮细胞增殖和覆盖卵巢表面的乳头数目增加，但未发现卵巢肿瘤[11]。Laviotte 等人在卵巢上皮细胞中条件性激活致癌基因 SV40 TAg，并用外源雌激素治疗小鼠，结果发现雌激素治疗导致卵巢肿瘤的早期发作和存活时间的显著降低[12]。卵巢癌与类固醇激素之间的关系有诸多研究，目前大致的观点认为，雌激素参与卵巢表面上皮细胞的恶性转换，刺激肿瘤生长，刺激癌细胞的迁移潜力。雌激素可促进上皮性卵巢癌中促血管生成因子如NGF和VEGF的表达[13]。
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1.3 孕激素与卵巢癌的相关性
多数流行病学证据支持孕激素在预防卵巢癌发展中起保护作用，以及防治肿瘤进一步进展的治疗作用，如高浓度孕激素口服避孕药的使用、多次妊娠等都是保护因素。有研究给免疫功能受损的小鼠腹腔内注射人卵巢癌细胞，观察孕激素对肿瘤的作用，发现孕激素的使用减少了肿瘤转移数目，延长了动物寿命，但在肿瘤已经形成的器官表面没有发现其有益作用，这一点与临床普遍认为的孕激素对 III/IV 期肿瘤的治疗功效有限相一致[14]。但有发现孕激素的作用与其浓度之间可能存在相关性，相当于孕期水平的高浓度孕激素抑制增殖，低浓度促进增殖[15]。孕激素对卵巢的保护作用机制尚不明确，或许是因为它对抗雌激素的作用，也可能与基因表达、信号传导等有关，有研究发现孕酮诱导卵巢癌细胞生长抑制的主要机制是诱导 P53 上调，类固醇受体与卵巢表面上皮中错乱的 P53 和 Ki67 相互作用，当卵巢癌细胞中加入孕酮时，P53mRNA 瞬时增加。孕酮通过激活细胞凋亡蛋白酶 8，诱导受体介导的外源性凋亡。Fas / FasL 信号系统途径介导孕酮诱导的凋亡，卵巢癌细胞系中 FasL mRNA 和蛋白质的表达高于正常卵巢表面上皮。孕酮治疗是由肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）增强卵巢癌细胞的凋亡。相反，孕酮通过 Bcl-2 家族参与线粒体相关的内源性凋亡，Bcl-2 作为抗凋亡蛋白被孕酮下调[15]。总之，系统明确的作用机制还需要深入的研究。
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3 卵巢癌治疗后 HRT 的应用.........7
4 HRT 使用时间、方案和给药途径与卵巢癌的关系...........8
4.1 HRT 使用时间与卵巢的关系.............. 8
4.2 HRT 使用方案与卵巢的关系.............. 9
4.3 HRT 给药途径与卵巢癌的关系............10
4.4 总结观点 ....10
5 雌孕激素对卵巢癌的内分泌治疗......10
5 雌孕激素对卵巢癌的内分泌治疗
目前，卵巢癌的主要药物治疗还是以铂类和紫杉醇为基础的标准化疗方案，但大多数复发性患者发展为多药耐药，且大多患者会出现细胞毒性反应，几年来，已经研究了具有低细胞毒性的二线治疗替代物，其辅助治疗作用没有得到充分评估，但可以提供一个新的思路，临床有将其作为复发性卵巢癌的选择。主要包括抗雌激素化合物例如 ER 拮抗剂（例如他莫昔芬，氟维司群）和芳香酶抑制剂（例如来曲唑，依西美坦）。ER 阳性表达的患者，这些激素疗法可以显示一些积极的效果。他莫昔芬是一种雌激素激动剂，竞争性结合 ER，阻断雌二醇的作用，从而阻止 ERα 活化的促肿瘤信号传导。然而，一些最近的研究已经描述了他莫昔芬潜在的非雌激素依赖性机制，这点对于 ER 阴性的卵巢癌是重要的。在最近的一项研究中，他莫昔芬通过上调 p16 和 p21 诱导细胞周期停滞，并在卵巢癌细胞系中触发凋亡[53]。尽管其在卵巢癌细胞系和异种移植模型中具有积极的作用，但是它在患者中的使用并没有达到期望的反应率。另一种是单纯 ER 拮抗剂氟维司群，与他莫昔芬类似，它也显示通过在卵巢癌细胞中诱导 p27 来诱导细胞周期停滞[54]，但在小的 II 期试验中产生低响应率（平均 8％），仅有 35％的疾病稳定化[55]。目前还不清楚 ER 表达是否是对抗雌激素反应的预测因子，因为大多数实验未能基于ER 预选患者，并没有将应答与 ER 状态相关联。芳香酶是负责在不同组织中将雄烯二酮转化为雌激素的关键酶。这种蛋白在肌肉，脂肪，肝，脑，乳腺组织，乳腺癌和卵巢癌中高度表达，是绝经后妇女雌激素的主要来源。这种原位芳构化是肿瘤组织中雌激素的主要来源，作为癌细胞生长和增殖的自分泌因子，不依赖于循环中的雌激素水平。由于芳香酶在 33%~81%的卵巢癌中表达，许多研究正在评估芳香酶抑制剂对于复发性卵巢癌的治疗作用，这类药物中最常用的是来曲唑，最近的一项研究[56]报告来曲唑降低了卵巢癌细胞中 VEGF 和 MVD 的水平，抑制了血管的生成，从而降低卵巢癌细胞的增殖。#p#分页标题#e#
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结语
HRT 的临床使用在过去十年中发生了变化，目前使用是基于利益和风险之间的平衡，个体化以及在最短的时间内使用最低有效剂量以及定期随访。有些研究包含自我报告的观察性质。因此，需要基于目前临床实践设计用于评估卵巢癌风险的进一步研究。评估个人危险因素及收益区别对待，尚未明确的风险不应终止 HRT 带来的益处。另外，还需注意使用 HRT 的副作用可能会掩盖卵巢癌的早期症状，腹胀等消化道不适可能是药物不良反应，也可能是卵巢早期症状，故应提前告知患者相关情况，且使用过程中应定期随访，阶段评估受益及风险。还需要进行多中心、随机的前瞻性研究来提高前人研究的说服力。卵巢癌内分泌辅助治疗方面用激素治疗获得的有限的临床益处毫无疑问是关注的，如果我们可以改善患者对治疗的选择，采用适当的组合以达到对患者最大的治疗效果，或许这是临床医生所期待的。
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参考文献（略）
